本品的有效成分两性霉素 B 为多烯抗菌素,它通过结合到真菌细胞膜上的固醇(主要为麦角固醇),造成膜通透性改变,胞内物流出而使真菌细胞死亡。两性霍素也能结合哺乳动物细胞膜中的固醇(主要为胆固醇),这可能是其对动物和人类有毒性的原因。药物经脂质体包裹或掺入脂质复合体后,其性质与普通药物相比可能会发生显著改变,同时,同一药物与不同脂质体或脂质复合物的制成品在其脂质化学成份和物理性质上也可能有区别,这些区别可能影响药物的功效。体外活性:两性霉素 B 在体外对曲霉菌和念珠菌有效,在对源于 4 种不同曲霉菌的 112 个临床分离株和源于 5 种不同念珠菌的 88 个临床菌株进行的试验中,大多数的 MIC<1 ug/mL。两性霉素 B 在体外对其它真菌同样有效,两性霉素在体外对真菌具有抑菌和杀菌作用,取决于药物浓度和真菌对药物的敏感性。但是,由于测试抗真菌药物敏感性的标准技术尚未建立,故敏感性试验的结果与临床效果不一定完全一致。体内活性:两性霉素 B 在啮齿类动物模型中对曲霉菌、白色念珠菌、球虫菌和隐球菌有效。在免疫抑制的兔模型中,能延长感染动物的生存期,清除感染器官的真菌。两性霉素 B 在仓鼠内脏利什曼病的模型中也有效,该病由利什曼属的原生寄生虫侵染单核吞噬细胞系统(MPS)的巨噬细胞所致:两性霉素 B 在这一仓鼠模型中能延长感染动物的生存期和清除感染器官的真菌。耐药性:从若干生长于含有两性霉素 B 的培养基上的真菌中和从有些长期接受两性霉素 B 治疗的患者中已经分离出敏感性下降的变异株。尽管药物耐药性与临床疗效的关系尚未确立,但对两性霉素 B 耐药的真菌可能对本品同样耐药。
药代动力学
在 51 个使用本品治疗真菌感染的骨髓移植患者中,患者的平均年龄和体重分别为 32 岁(3-52 岁)和 69.5 kg(14-116 kg)。本品剂量为 0.5-8.0 mg/kg/天。在此研究中对两性霉素的测定不区分与胆固醇酰硫酸钠形成复合物的两性霉素 B 和未结合的两性霉素 B。 对血浆中药代动力学参数采用群体模型方法。本品中两性霉素 B 的药物动力学用一个开放的二室结构模型能够得到最佳的描述。该动力学为非线性,药物分布的稳态量和总血浆清除率随剂量增加而增加。在 0.5-8.0 mg/kg/天的剂量范围内血浆中药物的浓度增加按比例小于药物剂量的增加,分布容积的增加则可能反映了组织对药物的吸收。患者间药物动力学参数的差异很大程度上是体重和剂量的变化所致。清除率差异为 26%(未能解释此差异)。根据这些惠者建立的群体模型,本品按 4 种剂量所预测的药代动力学参数如下表所示。 本品多次给药后两性霉素 B 的药代动力学参数
在另一项 25 例患者的研究中,将本品中的两性霉素 B 复合物和普通两性霉素区分开来分析。这些患者是因曲霉病或因高热和中性白细胞减少而导致免疫功能受损。在以 1 mg/kg/小时的剂量给药后,血浆中的两性霉素 B 总浓度的 25±18%(平均值±标准差)以本形式存在,1 小时后这比例降至 9.3±7. 9%,24 小时后降至 7.5±9.3%。 用群体模型的方法对上述 51 例骨髓移植患者的肾、肝功能和年龄对本品药代动力学的影响进行了研究。 肾损伤 对有肾损伤的患者,以本品给药后,其两性霉素 B 的药代动力学与基础血清肌酐的清除率无关,平均基础血清肌酐为 74.0(35-202)mL/分钟/70 kg,更严重肾损伤对本品的药代动力学的影响则未研究。 肝损伤 根据肝脏酶活性和胆红素的测定结果,以本品给药后,两性霉素 B 的药代动力学与基础肝功能无关,AST 和胆红素分别为 59.4±70IU/mL 和 3. 5±3.7 mg/d(平均值±标准差),更严重的肝损伤对本品的药代动力学的影响则未研究。 年龄 以本品给药,两性霉素 B 的药代动力学与患者的年龄无关,患者平均年龄为 32 岁(3-52 岁)。
毒理研究
遗传毒性: 两性霉素 B Ames 试验、CHO 细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤正向突变试验、体内骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性: 尚未在动物中进行关于两性霉素对生育力的影响及围产期毒性研究。大 鼠给予相当于人推荐剂量 0.5 倍的两性霉素 B 或犬给予相当于人推荐剂量 0.4 倍的两性霉素 B(以体表面积计)的 13 周重复给药毒性毒性试验未见对卵巢和睾丸的影响。 大鼠给予相当于人推荐剂量 0.4 倍的两性霉素 B、兔给予相当于人推荐剂量 1.1 倍的两性霉素 B,未见对胎仔有不良影响。 致癌性: 尚无有关两性霉素 B 潜在致癌性的长期动物研究。