奥巴捷（特立氟胺片）

7 mg；14 mg

尚未明确儿童患者用药的安全性和有效性。

在说明书的其他章节描述了以下严重不良反应：

● 肝毒性（见【禁忌】和【注意事项】肝毒性）

● 骨髓效应/潜在免疫抑制/感染（见【注意事项】骨髓效应/潜在免疫抑制/感染）

● 超敏反应（见【禁忌】和【注意事项】超敏反应）

● 严重皮肤反应（见【注意事项】严重皮肤反应）

● 药物反应伴嗜酸粒细胞增多和系统性症状（见【注意事项】药物反应伴嗜酸粒细胞增多和系统性症状）

● 周围神经病变（见【注意事项】周围神经病变）

● 血压升高（见【注意事项】血压升高）

● 对呼吸系统的影响（见【注意事项】对呼吸系统的影响）采用下列 CIOMS 频率分级（如适用）：

非常常见 ≥ 10%；常见 ≥ 1% 且 < 10%；不常见 ≥ 0.1% 且 < 1%；罕见 ≥ 0.01% 且 < 0.1%；非常罕见 < 0.01%，不详（无法通过可用数据估计）。

在安慰剂对照临床试验中，特立氟胺的最常见不良反应（发生率 ≥ 10% 且比安慰剂组高 ≥ 2%）为头痛、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、腹泻、脱发、恶心。与停药相关的最常见不良反应是 ALT 升高（特立氟胺片 7 mg，特立氟胺片 14 mg 和安慰剂治疗组的所有患者分别为 3.3%、2.6% 和 2.3%）。

临床试验经验

在对安慰剂对照试验汇总分析中，共有 2047 例服用特立氟胺片 （每日一次，7 mg 或 14 mg）的患者和 997 例安慰剂组患者组成复发型多发性硬化症患者的安全性人群。

心血管疾病死亡

上市前数据库中，在大约 2600 例接受特立氟胺片暴露的患者中，发生 4 例心血管疾病死亡，包括 3 例猝死，1 例有高脂血症和高血压病史的患者心肌梗死。上述心血管死亡发生在非对照延伸研究中，在治疗开始后 1 至 9 年。尚未明确特立氟胺片和心血管死亡的关系。

急性肾衰竭

在安慰剂对照研究中，7 mg 特立氟胺片组的 8/1045（0.8%）患者和 14 mg 特立氟胺片组的 6/100（0.6%）患者、安慰剂组的 4/997（ 0.4%）患者的肌酐值相对于基线值升高超过 100%。这些升高是一过性的。一些升高伴有高钾血症。由于特立氟胺片使肾脏尿酸清除率升高，因此特立氟胺片可能引起急性尿酸性肾病伴发一过性急性肾衰竭。

低磷血症

临床试验中，接受特立氟胺片治疗的受试者中，18% 出现血清磷水平至少为 0.6 mmol/L 的低磷血症，接受安慰剂治疗的受试者中该比例为 7%；接受特立氟胺片治疗的受试者中，4% 出现血清磷水平 ≥ 0.3 mmol/L 但 < 0.6 mmol/L 的低磷血症，接受安慰剂治疗的受试者中该比例为 0.8%。没有任何治疗组的受试者血清磷水平 < 0.3 mmol/L。

上市后经验

在特立氟胺的上市后用药期间，已确定如下不良反应。因为这些不良反应来自不确定数量人群的自发报告，所以无法准确估计其频率或确定与药物暴露的相关性。

● 血液及淋巴系统疾病：血小板减少症（见【注意事项】骨髓效应/潜在免疫抑制/感染）

● 胃肠系统疾病：胰腺炎、结肠炎

● 肝胆异常：药物诱导的肝损伤（DILI）（见【注意事项】肝损伤）

● 免疫系统疾病：超敏反应，包括一些严重的超敏反应，如过敏反应、血管性水肿（见【注意事项】超敏反应）

● 呼吸系统、胸腔和纵隔疾病：间质性肺病（见【注意事项】对呼吸系统的影响）

● 皮肤和皮下组织疾病：严重皮肤反应，包括中毒性表皮坏死松解症和 StevenJohnson 综合征（见【注意事项】严重皮肤反应）

● 药物反应伴嗜酸粒细胞增多和系统性症状（DRESS）（见【注意事项】药物反应伴嗜酸粒细胞增多和系统性症状）

● 银屑病或银屑病恶化（包括脓疱性银屑病和甲银屑病）

● 指甲疾病

以下患者/情况下禁用特立氟胺片：

● 重度肝损伤患者（见【注意事项】肝毒性）。

● 怀孕女性和未使用有效避孕措施的育龄女性。特立氟胺片可能导致胎儿危害（见【注意事项】胚胎毒性、加速消除程序和【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

● 对特立氟胺、来氟米特或特立氟胺片任意非活性成分有超敏反应史的患者。反应包括全身性过敏反应、血管性水肿和严重的皮肤反应（见【注意事项】超敏反应和严重皮肤反应）。

● 与来氟米特并用（见【药代动力学】）。

特立氟胺是一种具有抗炎作用的免疫调节剂，可抑制二氢乳清酸脱氢酶，该酶是一种参与嘧啶从头合成的线粒体酶。特立氟胺治疗多发性硬化症的确切机制尚不清楚，但可能涉及到中枢神经系统中活化淋巴细胞数量的减少。

特立氟胺是来氟米特的主要活性代谢物，来氟米特在体内的活性来源于特立氟胺。在推荐剂量，特立氟胺片和来氟米特产生的特立氟胺血药浓度范围类似。

在健康志愿者和多发性硬化症患者中，基于特立氟胺的群体分析得出，给予重复剂量的 7 mg 和 14 mg 片剂时，中位 t_1/2分别约为 18 天和 19 天。需要约 3 个月的时间分别达到稳态浓度。给予重复剂量的 7 mg 和 14 mg 片剂时，AUC 蓄积率估计值约为 30。

吸收

口服特立氟胺时最大血药浓度的中位时间是服药后 1-4 小时。

食物对特立氟胺的药代动力学无临床相关效应。

分布

特立氟胺与血浆蛋白广泛结合（>99%），并且主要分布在血浆中。单次静脉（IV）给药后的分布容积是 11 L。

代谢

特立氟胺是血浆中检测到的主要循环部分。特立氟胺的微量代谢物的主要生物转化途径是水解，次要途径是氧化。次要代谢途径涉及氧化、N-乙酰化以及硫酸盐结合。

消除

特立氟胺的消除主要通过直接胆汁排泄原型药以及肾排泄代谢物完成。21 天期间，服用的药物中 60.1% 通过粪便（37.5%）和尿（22.6%）排泄。使用考来烯胺进入加速消除程序后，可多回收 23.1%（多数通过粪便）。单次静脉给药后，特立氟胺的全身清除率为 30.5 mL/h。

药物相互作用研究

特立氟胺不能被细胞色素 P450 或含黄素单胺氧化酶代谢。

特立氟胺片对其他药物的潜在影响：

● CYP2C8 底物

服用重复剂量的特立氟胺和单剂量 0.25 mg 瑞格列奈后，平均瑞格列奈 C_max和 AUC 有所增加（分别升至原来的 1.7 和 2.4 倍），表明特立氟胺在体内是 CYP2C8 的抑制剂。相互作用的程度在瑞格列奈的推荐剂量时更高（见【药物相互作用】）。

● CYP1A2 底物

特立氟胺重复剂量给药后，咖啡因的平均 Cmax 和 AUC 分别减少 18% 和 55%，表明特立氟胺在体内可能是 CYP1A2 的弱诱导物（见【药物相互作用】）。

● OAT3 底物

特立氟胺重复给药后，头孢克洛的平均 C_max和 AUC 增加（分别升至原来的 1.43 倍 和 1.54 倍），表明特立氟胺在体内是有机阴离子转运蛋白 3（OAT3）的抑制剂（见【药物相互作用】）。

● BCRP 和 OATP1B1/1B3 底物

特立氟胺重复给药后，瑞舒伐他汀的平均 C_max和 AUC 增加（分别升至原来的 2.65 倍和 2.51 倍），表明特立氟胺是 BCRP 转运蛋白和有机阴离子转运多肽 1B1 和 1B3（OATP1B1/1B3）的抑制剂（见【药物相互作用】）。

● 口服避孕药

特立氟胺重复给药后，炔雌醇的平均 C_max和 AUC_0-24（分别升至原来的 1.58 和 1.54 倍）和左炔诺孕酮的平均 C_max和 AUC_0-24（分别升至原来的 1.33 和 1.41 倍）增加（见【药物相互作用】）。

● 特立氟胺不影响安非他酮（CYP2B6 底物）、咪达唑仑（CYP3A4 底物）、S-华法林（CYP2C9 底物）、奥美拉唑（CYP2C19 底物）和美托洛尔（CYP2D6 底物）的药代动力学。

其他药物对特立氟胺片的潜在影响：

● 强效 CYP 和转运蛋白诱导物：利福平对特立氟胺的药代动力学没有影响。

特殊人群

● 肝损伤

轻度和中度肝损伤对特立氟胺的药代动力学没有影响。尚未在重度肝损伤患者中评估特立氟胺的药代动力学（见【禁忌】、【注意事项】肝毒性和【肝肾损伤患者用药】）。

● 肾损伤

重度肾损伤对特立氟胺的药代动力学没有影响（见【肝肾损伤患者用药】）。

● 性别

在群体分析中，与男性相比，女性的清除率下降 23%。

● 人种

基于群体药代动力学分析，以亚洲人（90/121 人为中国人）和非亚洲人（1648 / 1687 人为高加索人）患者的数据为基础，模型预测的中国患者的 AUC（0-24）ss 中值比高加索人患者的观测值高 51.5%。特立氟胺在一些亚洲和中国人中暴露量增高，可能是由于外排转运体 BCRP 的基因多态性造成的。与高加索人相比，中国受试者具有更高频率的等位基因（ABCG2 SNP rs2231142），使得 BCRP 的存在形态活性较低。来自多发性硬化患者的特立氟胺 2 期和 3 期研究的汇总数据显示，ABCG2 SNP rs2231142 与特立氟胺稳态血浆浓度（Ctrough）之间存在显著相关性，从而导致了与高加索患者相比，中国患者的暴露水平更高。

四项随机、对照、双盲临床试验确定了特立氟胺片在复发型多发性硬化症患者中的疗效。

研究 1 是一项双盲安慰剂对照研究，在罹患复发型多发性硬化症的患者中评估了每日服用一次特立氟胺片 7 mg 和 14 mg 最久达 26 个月的情况。此研究要求患者被确诊为多发性硬化症，表现出临床复发过程，伴有或不伴有疾病进展，在试验的前 1 年中至少经历过 1 次复发，或者在试验前 2 年中至少经历 2 次复发。受试者至少 4 个月未接受过β 干扰素治疗或在进入研究前的 6 个月内未接受过任何其他多发性硬化症的药物治疗，在研究期间也不允许服用此类药物。在筛选期间、每 12 周直至第 108 周以及怀疑复发后进行了神经学评估。在筛选时、第 24、48、72 以及 108 周时进行了 MRI 检查。主要终点是年化复发率（ARR）。

在研究 1 中，1088 例患者被随机分配接受 7 mg（n = 366）或 14 mg（n = 359）的特立氟胺片或安慰剂（n = 363）。入选时，受试者扩展残疾状况评分量表（EDSS）评分 ≤ 5.5。患者的平均年龄为 38 岁，平均患病时长为 5 年，基线期的平均 EDSS 为 2.7。共计 91% 的患者经历过复发缓解型多发性硬（RRMS），9% 的患者经历进展型多发性硬化伴复发。7 mg 特立氟胺片、14 mg 特立氟胺片和安慰剂的平均治疗时间分别为 635 天、627 天与 631 天。7 mg 特立氟胺片、14 mg 特立氟胺片和安慰剂组完成研究治疗期的患者

百分比分别为 75%、73% 和 71%。

与接受安慰剂治疗的患者相比，接受 7 mg 或 14 mg 特立氟胺片治疗的患者其 ARR 在统计学上显著下降（见表 2）。在按照性别、年龄组、既往多发性硬化治疗以及基线疾病活动性划分的亚组中，均发现 ARR 出现一致性下降。

与安慰剂组相比，108 周时，特立氟胺片 14 mg 组患者连续 12 周残疾持续进展的相对风险（按照测量，基线期 EDSS ≤ 5.5 时相对于基线至少增加 1 个点或基线期 EDSS> 5.5 时相对于基线增加 0.5 个点）有统计学意义的显著降低（见表 2 和图 1）。

研究 1 评估了特立氟胺片对多个磁共振成像（MRI）变量的影响，包括 T2 病灶总体积以及 T1 低信号病灶。与安慰剂组相比，7 mg 和 14 mg 特立氟胺片组病灶总体积自基线的变化明显更小。两个特立氟胺片剂量组的患者每个 T1 加权扫描的钆增强病灶数目明显更少（见表 2）。

研究 2 是一项双盲、安慰剂对照临床试验，在复发型多发性硬化症患者中评估特立氟胺片 7 mg 和特立氟胺片 14 mg 每日一次剂量长达 40 个月的情况。要求患者被诊断为多发性硬化症，表现出复发型临床过程，在试验的前 1 年中至少经历过 1 次复发，或者在试验前 2 年中至少经历 2 次复发。要求患者在进入试验前至少三个月内没有接受任何多发性硬化症药物，试验期间也不允许使用此类药物。筛选时、每隔 12 周直至完成研究以及每次怀疑复发后进行神经学评估。主要终点是 ARR。

共有 1165 例患者接受了特立氟胺片 7 mg（n = 407）、特立氟胺片 14 mg（n = 370）或安慰剂（n = 388）。患者平均年龄为 38 岁，平均病程 5 年，基线时平均 EDSS 为 2.7。总共 98% 的患者经历复发缓解型多发性硬化症，2% 的患者经历进展型多发性硬化伴复发。特立氟胺片 7 mg、特立氟胺片 14 mg 和安慰剂的平均治疗持续时间分别为 552、567 和 571 天。特立氟胺片 7 mg、特立氟胺片 14 mg 和安慰剂组完成研究治疗期的患者百分比分别为 67%、66% 和 68%。

与接受安慰剂的患者相比，接受特立氟胺片 7 mg 或特立氟胺片 14 mg 的患者其 ARR 有统计学意义的显著降低（见表 3）。在按照性别、年龄组、既往多发性硬化治疗以及基线疾病活性划分的亚组中，均发现 ARR 出现一致性下降。

与安慰剂组相比，108 周时，特立氟胺片 14 mg 组患者连续 12 周残疾持续进展的相对风险（按照测量，基线期 EDSS ≤ 5.5 时相对于基线至少增加 1 个点或基线期 EDSS> 5.5 时相对于基线增加 0.5 个点）有统计学意义的显著降低（见表 3 和图 2）。

研究 EFC6049/TEMSO（特立氟胺多发性硬化口服用药）的长期扩展安全性研究的长期随访结果（总体中位治疗持续时间约为 5 年，最长治疗持续时间约为 8.5 年）未显示任何新的或非预期安全性结果。

研究 3 是一项双盲、安慰剂对照临床试验，在罹患复发型多发性硬化症的患者中评估了每日服用一次特立氟胺片 7 mg 或 14 mg 最长达 108 周的情况。要求患者在随机化的 90 天内发生与急性脱髓鞘一致的第一起临床事件，并有为多发性硬化症特征的 2 个或更多个直径至少 3 mm 的 T2 病灶。共有 614 例患者接受了特立氟胺片 7 mg（n = 203）、特立氟胺片 14 mg（n = 214）或安慰剂（n = 197）。患者平均年龄为 32 岁，EDSS 基线时为 1.7，平均病程 2 个月。与安慰剂组（61.7%）相比，在特立氟胺片 7 mg 组（70.5%，p <0.05）和特立氟胺片 14 mg 组（72.2%，p <0.05）中，无复发患者的比例更高。

特立氟胺片对 MRI 活动的影响也在研究 4（即患有复发型多发性硬化症患者的随机、双盲、安慰剂对照临床试验）中得到体现。在研究 4 中，在基线、治疗开始后 6 周、12 周、18 周、24 周、30 周和 36 周进行 MRI。共有 179 例患者被随机分配到特立氟胺片 7 mg（n = 61）、特立氟胺片 14 mg（n = 57）或安慰剂（n = 61）。 基线人口统计学在各治疗组中是一致的。主要终点是治疗期间独特的活动性病灶/MRI 扫描的平均数。在 36 周的治疗期间，与安慰剂组相比（2.69），特立氟胺片 7 mg 组（1.06）和特立氟胺片 14 mg 组（0.98）其独特活动性病灶的平均数均较低，且均具有统计学显著性差异（分别为 p = 0.0234 和 p = 0.0052）。

遗传毒性：

特立氟胺的 Ames 试验、体外 HPRT 试验、体内微核和染色体畸变试验结果均为阴性。特立氟胺的人淋巴细胞体外染色体畸变试验（有或无代谢活化时）结果为阳性；添加尿苷以补充嘧啶后可减轻染色体断裂程度，但是即使在添加尿苷的情况下试验结果仍为阳性。

特立氟胺的微量代谢产物 4-三氟甲基苯胺（4-TFMA）的 Ames 试验、体外 HPRT 试验、体外哺乳动物细胞染色体畸变试验结果均为阳性；体内微核和染色体畸变试验结果为阴性。

生殖毒性：

雄性大鼠在交配前及交配期间经口给予特立氟胺 1、3、10 mg/kg/日，与未给药的雌性大鼠交配，未见对生育力的不良影响，但是中、高剂量组可见附睾精子计数降低。按体表面积（mg/m²）计，雄性大鼠生殖毒性的未见反应剂量（1 mg/kg）低于人体最大推荐剂量（MRHD，14 mg/日）。

雌性大鼠于交配前、交配期间至妊娠第 6 天经口给予特立氟胺 0.84、2.6、8.6 mg/kg/日，与未给药的雄性大鼠交配，所有剂量均可引起胚胎致死性、胎仔重量降低和/或畸形。高剂量组由于出现明显的胚胎致死性，未获得可用于评价的胎仔。按体表面积（mg/m2）计，该试验的低剂量低于 MRHD。

妊娠大鼠于器官发生期经口给予特立氟胺 1、3、10 mg/kg/日，在未见母体毒性剂量水平时，可见高发生率的胎仔畸形（主要为颅面、中轴和四肢骨骼缺陷）和胚胎-胎仔死亡。在器官形成期的不同阶段给药可见对胚胎-胎仔发育的不良影响。大鼠胚胎-胎仔发育毒性的未见反应剂量（1 mg/kg/日）时的母体血浆暴露量低于 MRHD 时的暴露量。

妊娠兔于器官发生期经口给予特立氟胺 1、3.5、12 mg/kg/日，在最小母体毒性的剂量水平时，可见高发生率的胎仔畸形（主要为颅面、中轴和四肢骨骼缺陷）和胚胎-胎仔死亡。兔胚胎-胎仔发育毒性的未见反应剂量（1 mg/kg/日）时母体血浆暴露量低于 MRHD 时的暴露量。

大鼠于妊娠期和哺乳期经口给予特立氟胺 0.05、0.1、0.3、0.6、1.0 mg/kg/日，在未见母体毒性剂量水平时，可见子代大鼠生长迟缓、眼睛和皮肤异常、高发生率的畸形（四肢缺陷）和出生后死亡。大鼠围产期发育毒性的未见反应剂量（0.1 mg/kg/日）时母体血浆暴露量低于 MRHD 时的暴露量。

来氟米特的动物生殖毒性试验中，妊娠大鼠和兔在接近或低于特立氟胺临床血浆暴露量（AUC）时，可见胚胎致死性和致畸性。在发表的妊娠小鼠生殖毒性试验中，来氟米特具有胚胎致死性，并且导致畸形（颅面、中轴骨骼、心脏和大血管）发生率升高。补充外源性尿苷可减轻对妊娠小鼠的致畸作用，提示治疗作用与发育毒性的作用机制相同（抑制线粒体酶二氢乳清酸脱氢酶）。

人体在推荐剂量下，特立氟胺和来氟米特所产生的特立氟胺血药浓度范围相似。

致癌性：

小鼠和大鼠的终生致癌性试验中均未见致癌性。小鼠经口给予特立氟胺 95-104 周，剂量最高达 12 mg/kg/日，在最高剂量时血浆中特立氟胺暴露量（AUC）约相当于 MRHD 时暴露量的 3 倍。大鼠经口给予特立氟胺 97-104 周，剂量最高达 4 mg/kg/日，在最高剂量时血浆中特立氟胺暴露量（AUC）低于 MRHD 时的暴露量。