马来酸桂哌齐特注射液（北京四环）

10 mL：320 mg

本品为钙离子通道阻滞剂，通过阻止 Ca^{2 +} 跨膜进入血管平滑肌绷胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量。本品能增强腺苷和环磷酸腺苷（cAMP）的作用，降低氧耗。本品能抑制 cAMP 磷酸二酯酶，使 cAMP 数量增加。本品还能提高红细胞的柔韧性和变形性，提高其通过细小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循环。本品通过提高脑血管的血流量，改善脑的代谢。

本品吸收迅速，正常人口服 200 mg 后约 30-45 分钟可达最大血药浓度 3.6-8.3 mg/mL；人静脉、肌肉注射和口服后的血浆药物半衰期分别为 30、60 和 75 分钟，尿药半衰期在 100-120 分钟之间。动物研究结果表明，本品口服后在体内分布广泛，其中以肾、肝、甲状腺、肾上腺等含量较高；另外，对哺乳和怀孕的大鼠研究发现，该药在乳汁中有明显的分泌，且其浓度较血中为高，同时亦有少量药物可透过胎盘。本品主要以原型从尿中排出，正常人口服 200 或 400 mg，在 24 小时内尿药排泄率约为口服剂量的 50-70%。此外，本品在体内可转化为不同程度的去甲基代谢物。

在中国急性缺血性脑卒中患者中开展了一项多中心、随机、双首、安慰剂平行对照的上市后确证性临床试验，评估马来酸桂哌齐特注射液对比安慰剂治疗急性缺血性脑卒中患者的有效性和安全性。受试者为急性缺血性脑卒中发病 48 小时内的患者，治疗期所有受试者接受 2 mL：80 mg 规格马来酸桂哌齐特注射液或安慰剂 4 支（320 mg），每天一次，连续给药 14 天。主要疗效指标是第 90 天 mRS 评分 ≤ 2 分受试者比例。1301 例受试者随机入组（试验组 650 例，对照组 651 例），纳入 FAS 集 937 例（试验组 466 例，对照组 471 例），纳入 PPS 集 809 例（试验组 397 例，对照组 412 例），纳入 SS 集 1291 例（试验组 643 例，对照组 648 例）。两组间人口学和基线疾病特征基本均衡。主要有效性结果如下：

1. 主要疗效指标：第 90 天 mRS 评分 ≤ 2 级的受试者比例

FAS 集：第 90 天 mRS 评分 ≤ 2 级受试者比例，试验组和对照组分别为 60.94% 和 50.11%。90 天 mRS 评分的 Logistic 回归分析（以组别、基线 NIHSS 评分、发病时间为自变量）结果显示，试验组相对于对照组 90 天出现 mRS 评分>2 分的风险降低（OR = 0.607，95%CI：0.460，0.801）（见表 1）。

PPS 集：第 90 天 mRS 评分 ≤ 2 级的受试者比例，试验组和对照催分别为 67.76% 和 55.58%。Logistic 回归分析（以组别、基线 NIHSS 评分、发病时间为自变量）结果显示，试验组相对于对照组 90 天出现 mRS 评分>2 分的风险降低（0R = 0.563；95%CI：0.414，0.765）。PPS 的结论与 FAS 一致。

2. 次要终点

1）第 14 天、30 天、90 天 mRS 评分 0-1 分受试者比例

FAS 分析集中，第 14 天、30 天、90 天 mRS 评分 0-1 分受试者比例在试验组分别为 21.89%，32.40%，44.21%，在对照组分别为 16.14%，29.51%，37.37%。OR 值点估计均小于 1，但第 30 天的结果无统计学意义。

2）第 14 天、30 天 mRS 评分 ≤ 2 分受试者比例

FAS 分析集中，第 14 天、30 天 mRS 评分 ≤ 2 分受试者比例，在试验组分别为 34.76% 和 49.57%，对照组分别为 29.51% 和 41.19%。OR 值点估计均小于 1，但第 14 天的结果无统计学意义。

3）第 14 天、30 天、90 天 Barthel ≥ 95 分受试者比例

FAS 分析集中，第 14 天、30 天、90 天 Barthel 指数 ≥ 95 分受试者比例，在试验组分别为 26.82%，39.48%，53.43%，对照组分别为 19.32%，34.61%，46.71%。OR 值点估计均小于 1，但第 30 天的结果无统计学意义。

4）第 14 天、30 天、90 天 Barthel ≥ 75 分受试者比例

在 FAS 分析集中，第 14 天、30 天、90 天 Barthel 指数 ≥ 75 分受试者比例，在试验组分别为 48.93%，63.30%，75.32%，对照组分别为 46.07%，60.30%，71.76%，两组 Barthel 指数 ≥ 75 分受试者比例接近。OR 值点估计均小于 1，但差异无统计学意义。

5）第 7 天、14 天、30 天、90 天 NIHSS 量表评分较基线变化

在 FAS 集中，以基线 NIHSS 评分为协变量，考虑组别和发病时间进行协方差分析，在各个时间点，试验组与对照组相比较，NIHSS 量表评分较基线变化差值的差异均无统计学意义。