阿托伐他汀钙片（优力平）

10 mg；20 mg。以阿托伐他汀（C₃₃H₃₅FN₂O₅）计。

1. 活动性肝脏疾病，可包括原因不明的肝脏天冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高。

2. 已知对本品中任何成分过敏。

3. 妊娠 

本品禁止孕妇或可能受孕的育龄女性用药。孕妇服用本品时可能对胎儿造成损害。正常怀孕状态下体内血清总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）水平升高，而胆固醇或胆固醇衍生物是胎儿发育的必需物质。动脉粥样硬化为慢性病变过程，因此原发性高胆固醇血症患者在怀孕期间停用降脂药物治疗对动脉粥样硬化疾病长期转归影响甚微。目前缺乏足够的有关孕妇服用阿托伐他汀的对照研究；但偶有报告观察到宫内暴露于他汀类药物时可出现胎儿先天异常。大鼠与家兔繁殖研究未观察到阿托伐他汀具有致畸的证据。对于育龄期妇女，只有那些极不可能受孕而且已被告知潜在危害者可以被处方阿托伐他汀钙。患者用药期间受孕需立即停药，并考虑药物可能对胎儿的潜在危害（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

4. 哺乳期妇女 

阿托伐他汀能否从人类乳汁中分泌尚未可知；但该类其它药物可少量分泌到乳汁中。因为他汀类药物可能对接受哺乳的新生儿具有潜在的严重不良反应，因此服用本品的女性禁止哺乳（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

作用机制

阿托伐他汀钙是 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶的选择性、竞争性抑制剂。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）的作用是将羟甲基戊二酸单酰辅酶 A 转化成甲羟戊酸，即包括胆固醇在内的固醇前体。临床研究、病理研究和流行病学研究显示，总胆固醇（TC），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和载脂蛋白 B（Apo B）血浆水平升高促进人动脉粥样硬化形成，是心血管疾病发生的危险因素，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平升高则与心血管疾病风险的降低相关。

在动物模型中，阿托伐他汀钙通过抑制肝脏内 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶及胆固醇的合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加肝脏细胞表面的低密度脂蛋白（LDL）受体数以增强低密度脂蛋白（LDL）的摄取和分解代谢；阿托伐他汀钙也降低低密度脂蛋白（LDL）生成和低密度脂蛋白（LDL）颗粒数。本品可以降低某些纯合子型家族性髙胆固醇血症（Familial hypercholesterolemia，FH）患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，通常其它降脂类药物对这类患者很少有临床疗效。

阿托伐他汀钙降低纯合子型和杂合子型家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者的总胆固醇（TC），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、和载脂蛋白 B（Apo B）水平。本品也降低极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和甘油三脂水平（TG）水平，并可使高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白 A-1（ApoA-1）水平有所升高。阿托伐他汀钙降低单纯高甘油三脂（TG）血症患者的总胆固醇（TC），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C），载脂蛋白 B（Apo B），甘油三脂（TG），和非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-C），并增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。阿托伐他汀钙可降低β脂蛋白异常血症患者的中间密度脂蛋白胆固醇。

药效学

阿托伐他汀钙及其一些代谢产物在人体内具有药理学活性。肝脏是胆固醇合成和低密度脂蛋白清除的基本作用位点和主要部位。给药剂量而不是系统药物浓度与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低更相关。个体化给药剂量应根据治疗的疗效而定（见【用法用量】）。

吸收：阿托伐他汀钙口服后吸收迅速；1-2 小时内血浆浓度达峰（Cmax）。吸收程度随阿托伐他汀钙的剂量成正比例增加。阿托伐他汀钙（母体药物）的绝对生物利用度约为 14% 而 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶抑制活性的系统生物利用度约为 30%。系统生物利用度较低的原因在于进入体循环前胃肠粘膜清除和/或肝脏首过效应。与早晨给药相比，晚上给药血浆浓度稍低（Cmax 和 AUC 约 30%）。然而，无论一天中何时给药，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的降低是相同的（见【用法用量】）。

分布：阿托伐他汀钙的平均分布容积约为 381L。血浆蛋白结合率 ≥ 98%。血液/血浆比约 0.25，提示仅有少量药物渗透入红细胞内。根据在大鼠中的观察，阿托伐他汀钙可能分泌入人乳中（【禁忌】和【孕妇和哺乳期妇女用药】，“哺乳期妇女”）。

代谢：阿托伐他汀钙广泛代谢成邻位和对位羟基衍生物及多种β氧化产物。体外实验中，邻位和对位羟基化代谢物对 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶的抑制作用与阿托伐他汀钙相当。对 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶的循环抑制活性约 70% 是由活性代谢产物产生。体外研究显示了细胞色素 P450 3A4（CYP 3A4）在阿托伐他汀钙代谢中的重要性，同时服用已知的同工酶抑制剂红霉素与人体内阿托伐他汀钙的血浆浓度增加相一致（见【注意事项】，【药物相互作用】）。在动物中，邻位-羟基代谢产物经过进一步的葡萄醛酸化过程。

排泄：阿托伐他汀钙及其代谢产物主要经肝脏和/或肝外代谢后经胆汁清除；但是阿托伐他汀钙似无明显的肝肠再循环。阿托伐他汀钙的人体平均血浆消除半衰期约为 14 小时，但因其活性代谢产物的作用，阿托伐他汀钙对 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶抑制活性的半衰期约 20-30 小时。阿托伐他汀钙口服给药后，尿回收率不到给药量的 2%。

特殊人群

老年患者：在健康老年人群（年龄 ≥ 65 岁）中，阿托伐他汀钙的血药浓度较青年人的高（Cmax 约为 40%，AUC 约为 30%）。临床数据显示，给予任意剂量的阿托伐他汀钙，在老年人群中其降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的程度要明显高于青年人（见【注意事项】），“老年用药”）。

性别：阿托伐他汀钙的血药浓度存在性别差异（就 Cmax 而言女性比男性高约 20%，就 AUC 而言，女性较男性低 10%）。然而临床应用中，阿托伐他汀钙降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作用不存在有临床意义的明显性别差异。

肾功能不全患者：肾脏疾病对阿托伐他汀钙的血药浓度和降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作用无影响，因此，肾功能不全的患者无需调整剂量（见【用法用量】）。

血液透析的患者：尽管仍未对终末期肾病的患者进行研究，由于本品与血浆蛋白广泛结合，因此血透并不能显著提高阿托伐他汀钙的清除率。

肝功能不全患者：在慢性酒精性肝病的患者中，阿托伐他汀钙的血药浓度显著增加；在 Childs-Pugh A 患者中，Cmax 和 AUC 均增加了 4 倍，而在 Childs-Pugh B 患者 Cmax 和 AUC 分别增加了 16 倍和 11 倍（见【禁忌】）。

致癌、致畸、生殖损害

在大鼠进行的一项 2 年研究中，给予大鼠的剂量水平 10、30 和 100 mg/kg/日，在高剂量的雌性大鼠肌肉中发现 2 个罕见的肿瘤：一个是横纹肌肉瘤，另一个是纤维肉瘤。这个剂量显示的血浆曲线下面积（0-24）值约为口服最大剂量 80 mg 后人类平均血浆药物暴露的 16 倍。 

在小鼠进行的一项 2 年致癌性研究中，给药剂量是 100、200 或 400 mg/kg/日，导致高剂量的雄性小鼠肝脏腺瘤和高剂量雌性小鼠肝癌显著增加。这些发现发生在血浆曲线下面积（0-24）值约为人体暴露 80 mg 口服剂量后平均血浆药物浓度的 6 倍。 

在体外研究中，阿托伐他汀在下列有或无代谢活性的实验中无致突变或致畸：用鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠埃希杆菌进行的 Ames 实验，在中国仓鼠肺细胞中进行的次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶症（Hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase，HGPRT）促突变测定分析，及在中国仓鼠肺细胞中进行的染色体畸变测定分析。阿托伐他汀在小鼠体内微核实验中是阴性的。 

在大鼠中进行的剂量高达 175 mg/kg/日（人体暴露量的 15 倍）的研究中，阿托伐他汀未对动物的生育能力产生任何影响。给予 10 只大鼠阿托伐他汀 100 mg/kg/日（为给予人 80 mg 剂量时的曲线下面积的 16 倍），共 3 个月，其中有 2 只大鼠附睾发育不全和无精；30 和 100 mg/kg/日剂量组的睾丸重量显著下降，100 mg 剂量组的附睾重量下降。在交配前给予雄性大鼠阿托伐他汀 100 mg/kg/日，共 11 周，精子活动力和精子细胞头部浓度下降，而畸形精子增加。给予犬 10，40 或 120 mg/kg/日阿托伐他汀两年，对精液参数或生殖器官的组织病理学未产生不良影响。