可申达（非奈利酮片）

10 mg；20 mg

-对活性成份或任何辅料过敏。

-与 CYP3A4 强效抑制剂（参见【药物相互作用】）联合用药，例如，

- 伊曲康唑

- 酮康唑

- 利托那韦

- 奈非那韦

- 考比司他

- 克拉霉素

- 泰利霉素

- 奈法唑酮

-患有 Addison 氏病

作用机制

非奈利酮是一种非甾体选择性盐皮质激素受体（MR）拮抗剂，MR 可被醛固酮和皮质醇激活并调节基因转录，MR 过度激活会导致纤维化和炎症。非奈利酮是 MR 的强效和选择性拮抗剂，可阻断上皮（如肾脏）和非上皮（如心脏和血管）组织中 MR 介导的钠重吸收和 MR 过度激活，对雄激素、孕激素、雌激素和糖皮质激素受体无亲和力。

药效学

在慢性肾病伴 2 型糖尿病的成人患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究 FIDELIO-DKD 和 FIGARO-DKD 中，随机分配至非奈利酮组的患者经安慰剂校正的尿白蛋白/肌酐比值（UACR）的相对降低在第 4 个月分别为 31%（95% 置信区间[CI]为 29%-34%）和 32%（95% CI 30%-35%），并在试验期间保持稳定。

在一项在患有慢性肾病伴 2 型糖尿病的成人患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、多中心 IIb 期剂量探索研究 ARTS DN 中，接受非奈利酮 10 mg 和 20 mg 每日一次治疗的患者在第 90 天时经安慰剂校正的 UACR 的相对降低分别为 25% 和 38%。

在接受非奈利酮治疗的患者中，第 1 个月平均收缩压降低了 3 mmHg，平均舒张压降低了 1-2 mmHg，此后保持稳定。

心脏电生理学

在最大批准推荐剂量的 4 倍剂量下，非奈利酮未引起有临床意义的 QT 间期延长。

遗传药理学

尚无相关研究数据。

药理作用

Finerenone 是一种非甾体选择性盐皮质激素受体（MR）拮抗剂，可被醛固酮和皮质醇激活并调节基因转录。MR 过度激活会导致纤维化和炎症，Finerenone 在上皮（如肾脏）和非上皮（如心脏和血管）组织中阻断 MR 介导的钠重吸收和 MR 过度激活。 Finerenone 对 MR 具有高效价和选择性，对雄激素、孕激素、雌激素和糖皮质激素受体无亲和力。

非奈利酮片在中国健康男性受试者中的单次和多次药代动力学研究显示，单次和多次口服非奈利酮片 10 mg、20 mg 后曲线下面积（AUC）和峰浓度（C_max）随着剂量的增加而增加，药代动力学（PK）特征基本呈剂量线性关系。

境外药代动力学研究显示，在 1.25-80 mg（最大批准推荐剂量的 0.06-4 倍）剂量范围内，非奈利酮暴露量的增加与剂量成比例。非奈利酮在给药 2 天后达到稳态。患者接受 20 mg 非奈利酮片给药后，稳态 C_max，md的几何均值为 160 μg/L，稳态 AUC_τ，md的几何均值为 686 μg•h/L。

吸收

口服给药后，非奈利酮被完全吸收，但发生代谢，导致绝对生物利用度为 44%。非奈利酮在给药后 0.5-1.25 小时达到 C_max。

食物效应

与高脂、高热量餐同服给药后，对非奈利酮 AUC 无临床显著影响。

分布

非奈利酮的稳态分布容积（V_ss）为 52.6 L。非奈利酮的体外血浆蛋白结合率为 92%，血清白蛋白为主要结合蛋白。

消除

非奈利酮的终末相半衰期约为 2-3 小时，全身血液清除率约为 25L/h。

代谢

非奈利酮主要由 CYP3A4（90%）代谢，其次由 CYP2C8（10%）代谢为无活性代谢物。

排泄

约 80% 的给药剂量经尿液排泄（<1% 为原形药），约 20% 经粪便排泄（<0.2% 为原型药）。

特殊人群

年龄（18-79 岁）、性别、人种/种族（高加索人、亚洲人、黑人和西班牙裔）或体重（58-121 kg）对非奈利酮的药代动力学无临床显著影响。

肾功能损害

与 eGFR ≥ 90 mL/min/1.73m²的患者相比，eGFR 为 15 至 < 90 mL/min/1.73m²的患者的非奈利酮 AUC 或 C_max值无临床相关差异。基于 eGFR 和血清钾水平的给药建议参见【用法用量】。

肝功能损害

在轻度肝功能损害（Child Pugh A 级）合并肝硬化的患者中，非奈利酮暴露量未受到临床显著影响。

与健康对照受试者相比，在中度肝功能损害（Child Pugh B 级）合并肝硬化的患者中，非奈利酮的平均 AUC 增加了 38%，C_max无变化。

未研究重度肝功能损害（Child Pugh C 级）对非奈利酮暴露量的影响。

FIDELIO-DKD 和 FIGARO-DKD 研究是在慢性肾病伴 2 型糖尿病的患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究。FIDELIO-DKD 的患者人群定义为尿白蛋白/肌酐比值（UACR）为 30-<300 mg/g、eGFR 为 25-<60 mL/min/1.73m²且患有糖尿病视网膜病变，或 UACR 为 ≥ 300 mg/g 且 eGFR 为 25-<75 mL/min/1.73m²。FIGARO-DKD 的患者人群定义为 UACR 为 30 mg/g-<300 mg/g、eGFR 为 25-90 mL/min/1.73m2，或 UACR 为 ≥ 300 mg/g 且 eGFR ≥ 60 mL/min/1.73m²。

两项试验均排除患有已知的明显非糖尿病引起的肾病患者。所有患者在筛选时血清钾 ≤ 4.8 mmol/L，需要接受标准治疗（背景治疗），包括符合说明书规定且患者可耐受的最大剂量的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）。排除临床确诊为射血分数降低的慢性心力衰竭且持续存在症状（纽约心脏病学会心功能分级为 II-IV 级）的患者。非奈利酮的起始剂量基于筛选期 eGFR（eGFR 为 25 至 < 60 mL/min/1.73m²的患者为 10 mg，每日一次，eGFR ≥ 60 mL/min/1.73m²的患者为 20 mg，每日一次）。研究期间可调整非奈利酮的剂量，目标剂量为 20 mg，每日一次。

FIDELIO-DKD 研究旨在确定非奈利酮是否可降低 eGFR 较基线值持续下降 ≥ 40%、肾衰竭（定义为慢性透析、肾移植或 eGFR 持续降低至 < 15 mL/min/1.73m²）或肾性死亡的发生率。次要结局为至首次发生下列复合终点的时间：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因心力衰竭住院。FIGARO-DKD 研究旨在确定非奈利酮是否可延缓至首次发生下列复合终点的时间：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因心力衰竭住院。次要结局是至首次发生下列复合终点的时间：肾功能衰竭、eGFR 较基线值下降 ≥ 40% 至少持续 4 周或肾性死亡。

在 FIDELIO-DKD 研究中，共有 5674 例患者随机接受非奈利酮（N = 2833）或安慰剂（N = 2841）治疗，中位随访时间为 2.6 年。研究人群的平均年龄为 66 岁，70% 的患者为男性。受试人群中，63% 为高加索人、25% 为亚洲人，5% 为黑人（美国黑人占 24%）。基线时，平均 eGFR 为 44 mL/min/1.73m²，55% 的患者 eGFR<45 mL/min/1.73m²。UACR 中位值为 852 mg/g，平均糖化血红蛋白 A1c（HbA1c）水平为 7.7%，平均血压为 138/76 mmHg。约 46% 的患者有动脉粥样硬化性心血管疾病史，8% 有心力衰竭史。基线时，99.8% 的患者接受了 ACEI 或 ARB 治疗。约 97% 的患者使用降糖药（胰岛素[64.1%]、双胍类药物[44%]、胰高血糖素样肽-1[GLP-1]受体激动剂[7%]、钠-葡萄糖协同转运蛋白 2[SGLT2]抑制剂[5%]），74% 的患者使用他汀类药物，57% 的患者使用抗血小板药物。

在 FIGARO-DKD 研究中，共有 7352 例患者随机接受非奈利酮（N = 3683）或安慰剂（N = 3666）治疗，中位随访时间为 3.4 年。与 FIDELIO-DKD 研究相比，FIGARO-DKD 研究的基线 eGFR 更高（平均 eGFR 为 68 mL/min/1.73m²，62% 的患者 eGFR ≥ 60 mL/min/1.73m²），UACR 中位值更低（308 mg/g）。除此之外，两项研究中的患者其他基线特征和背景治疗都很相似。

在 FIDELIO-DKD 研究中，如表 4 和图 1 所示，非奈利酮降低了主要复合终点（eGFR 较基线值持续下降 ≥ 40%、肾衰竭或肾性死亡）的发生率（HR0.82，95%CI0.73-0.93，p = 0.001）。治疗效果表现为 eGFR 较基线值持续下降 ≥ 40% 和进展为肾衰竭的发生率降低。试验期间肾性死亡事件很少。如表 4 和图 3 所示，非奈利酮还降低了次要复合终点（心血管（CV）死亡、非致死性心肌梗死（MI）、非致死性卒中或因心力衰竭住院）的发生率（HR0.86，95%CI0.75-0.99，p = 0.034）。治疗效果表现为 CV 死亡、非致死性 MI 和因心力衰竭住院的发生率降低。各亚组间主要和次要复合终点的治疗效果大体一致。

在 FIGARO-DKD 研究中，如表 4 和图 4 所示，非奈利酮降低了主要复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因心力衰竭住院）的发生率（HR0.87，95%CI0.76-0.98，p = 0.026）。治疗效果主要由因心力衰竭住院的效应驱动，但心血管死亡也对治疗效果有贡献。主要复合终点的治疗效果在各亚组之间大体一致，包括在患有或未患有心血管疾病的患者中。表 4 和图 2 显示了肾脏复合终点的结果。

在 FIDELIO-DKD 研究中，中国有 372 例患者接受了随机分组[非奈利酮组（10 mg 或 20 mg，每日一次）n = 188，安慰剂组 n = 184]。非奈利酮组患者的平均治疗持续时间为 2 年。中国亚组的结果与整体研究结果基本一致。

在 FIGARO-DKD 研究中，中国有 325 例患者接受了随机分组[非奈利酮组（10 mg 或 20 mg，每日一次）n = 162，安慰剂组 n = 163]。非奈利酮组患者的平均治疗持续时间为 2.8 年。中国亚组的结果与整体研究结果基本一致。

遗传毒性

Finerenone Ames 试验、中国仓鼠 V79 细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

Finerenone 未见对雄性大鼠生育力的影响，在 AUC 相当于人体最大暴露量的 20 倍时可见对雌性大鼠生育力的毒性。

在大鼠胚胎-胎仔毒性试验中，剂量为 10 mg/kg/天（相当于人体游离药物 AUC 的 19 倍）时，可见胎盘重量减轻和胎仔毒性，包括胎仔体重降低和骨化延迟；剂量为 30 mg/kg/天（相当于人体游离药物 AUC 的 25 倍）时，可见内脏和骨骼畸形的发生率增加（轻度水肿、脐带缩短、囟门轻度增大），一例胎仔可见包括罕见畸形（双主动脉弓）在内的复杂畸形。最大无毒性反应剂量（大鼠 3 mg/kg，兔 2.5 mg/kg）相当于人体游离药物 AUC 的 10-13 倍。

在大鼠围产期发育毒性试验中，大鼠妊娠和哺乳期间给药，暴露量相当于人体游离药物 AUC 的 4 倍时，可见幼仔死亡率增加和其他毒性反应（幼仔体重降低、耳廓张开延迟），并可见子代活动略有增加，但未见其他神经行为改变。最大无毒性反应剂量（1 mg/kg）相当于人体游离药物 AUC 的 2 倍。

致癌性

在小鼠和大鼠 2 年致癌性研究中，未见肿瘤发生率明显增加。在雄性小鼠中，在相当于人体游离药物 AUC 的 26 倍剂量下可见睾丸间质细胞瘤发生率增加，但不认为具有临床相关性。