盐酸普萘洛尔片（双湖）

普萘洛尔为非选择性β-肾上腺素受体阻滞剂。可竞争性结合肾上腺素受体的β1 和β2 两种亚型。对于高血压，普萘洛尔通过降低心输出量，抑制肾素释放以及减少血管舒缩中枢交感神经兴奋，发挥降血压作用。对于心绞痛，普萘洛尔可降低儿茶酚胺或运动诱发的心率，收缩压和心肌收缩程度的增加，减少心肌耗氧量。对于心律失常，普萘洛尔可发挥膜稳定作用，影响心肌动作电位。普萘洛尔对偏头痛和房颤的作用机制尚不明确。

普萘洛尔脂溶性高，口服后几乎完全吸收。具有较高的肝首过代谢，约 25%-30% 的普萘洛尔到达体循环。口服后约 1-4 小时血浆浓度达峰。

高蛋白饮食使普萘洛尔的生物利用度提高约 50%，对峰浓度、血浆蛋白结合、半衰期或尿液中原形药物的量没有影响。

血浆蛋白（白蛋白和α1 酸性糖蛋白）结合率约为 90%，且具有对映异构体选择性。 S （-）-异构体主要与α1 糖蛋白结合，R（ + ）-异构体主要与白蛋白结合。普萘洛尔的分布容积约为 41L/kg。

普萘洛尔可透过血脑屏障和胎盘，并分泌到乳汁中。

普萘洛尔主要通过三种途径广泛代谢：芳香羟基化（主要是 4-羟基化）、N-脱烷基化后进一步侧链氧化和直接葡糖醛酸化，这三种途径约占总代谢的 42%、41% 和 17%，个体间变异较大。主要代谢物分别是普萘洛尔葡糖苷酸、萘氧基乳酸和葡糖醛酸以及 4-羟基硫酸盐结合物。

体外研究表明芳香羟基化普萘洛尔主要由 CYP2D6 酶介导，侧链氧化主要由 CYP1A2 介导，在某种程度上由 CYP2D6 介导，4-羟基普萘洛尔是 CYP2D6 的弱抑制剂。

普萘洛尔也是 CYP2C19 和外排蛋白 p-糖蛋白（p-gp）的底物，研究表明，在治疗剂量范围内， p-gp 对普萘洛尔的肠道吸收没有剂量限制。

在健康受试者中， CYP2D6 广泛代谢人群（EMs）和弱代谢人群（PMs）口服后清除率和消除半衰期未观察到差异。广泛代谢人群中 4-羟基普萘洛尔的清除率显著高于萘氧基乙酸，而萘氧基乙酸的部分清除率明显低于弱代谢人群。

普萘洛尔的半衰期约为 3-6 h，尿液中可检测到多数代谢物。

普萘洛尔是 R （ + ）和 S （-）两种对映异构体的外消旋混合物. S （-）-异构体阻断β肾上腺素能受体的效力约为 R （ + ）-异构体的 100 倍。健康受试者口服外消旋普萘洛尔，由于肝脏立体选择性代谢，S （-）-对映体浓度超过 R （ + ）-异构体浓度的 40%-90%。静脉内给药和口服给药后， S （-）异构体的清除率低于 R （ + ）异构体。

一项包括 12 名老年受试者（62-79 岁）和 12 名年轻（25-33 岁）健康受试者的研究显示，老年人普萘洛尔 S （-）-异构体的清除率降低。另外，与年轻人相比，老年人 R （ + ）-和 S （-）-异构体的半衰期均增加（11 小时和 5 小时）。

由于氧化能力下降（环氧化和侧链氧化） ，普萘洛尔的清除率随年龄增加而降低，共轭能力保持不变。一项采用 32 例 30 岁-84 岁患者进行的研究中，单次给予 20 mg 普萘洛尔，显示年龄与 4-羟基普萘洛尔（4OHP-环氧化）和萘氧基乳酸（NLA-侧链氧化）的代谢清除率呈负相关，与葡萄糖醛酸苷（PPLG-结合）的代谢清除率无相关性。

在一项包括 9 名健康女性和 12 名健康男性的研究中，给予睾酮和月经周期均不影响普萘洛尔对映异构体的血浆结合。相反，给予快雌二醇后，普萘洛尔的血浆结合非对映选择性地显著降低。另一研究中，服用睾酮环丙酸脂显示激素刺激普萘洛尔代谢并得出结论男性中普萘洛尔的清除率依赖于睾酮的血浆浓度。女性中，普萘洛尔的清除率与雌二醇或睾酮均无显著相关性。两项研究结果存在一定差异。

遗传毒性

盐酸普萘洛尔在 S. typhimurium strain TA 1538 系统中 Ames 试验结果可疑.。

生殖毒性

大鼠妊娠期和哺乳期经口给予盐酸普萘洛尔 150 mg/kg/天，根据体表面积换算，相当于人口服最大推荐剂量（maximum recommended human dose， MRHD） 240 mg 的 6 倍（成人体重按 60 kg 计） ，可见窝大小减少，吸收胎增加等胚胎毒性和新生鼠死亡等现象。兔妊娠期和哺乳期经口给予盐酸普萘洛尔 150 mg/kg/天，根据体表面积换算，相当于 MRHD 的 12 倍，未见对胚胎或新生兔的影响。

大鼠掺食法给予盐酸普萘洛尔，给药浓度为 0.05% （剂量与 MRHD 大致相当），给药期限从交配前 60 天开始，包括妊娠期和哺乳期，未见对生殖力的影响。

致癌性

小鼠和大鼠 18 个月致癌性试验，盐酸普萘洛尔的剂量达到 150 mg/kg/天，按体表面积换算，相当于 MRHD 的 3 倍或 6 倍未见给药相关的肿瘤发生。