吗替麦考酚酯胶囊（北大医药）

250mg

本药的过敏反应已被观察到，因此本品禁用于对于吗替麦考酚酯、麦考酚酸或药物中的其他成分有超敏反应的患者。本品静脉制剂禁用于对聚山梨酯 80 有超敏反应的患者。孕妇用药信息以及避孕要求参见【孕妇及哺乳期妇女用药】。

药理作用

吗替麦考酚酯能延长实验动物同种异体移植物的存活期(包括肾脏、心脏、肝脏、大肠、肢体、小肠、胰岛和骨髓移植)。吗替麦考酚酯也能逆转狗肾脏和大鼠心脏移植模型中的急性排斥反应。在大鼠的主动脉和心脏同种移植模型和猿类心脏异种移植模型中吗替麦考酚酯也能抑制增殖性动脉血管病。在这些实验中，吗替麦考酚酯为单独使用或和其他免疫抑制剂合用。在动物模型中吗替麦考酚酯表现出抑制免疫介导的炎性反应，在鼠类的肿瘤移植模型中还可抑制肿瘤的生长和延长生存期。

吗替麦考酚酯口服后可迅速吸收并水解为 MPA 的形式，是活性代谢产物。MPA 是强效的、选择性的、非竞争性和可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，因此能够抑制鸟嘌呤核苷的从头合成途径使之不能形成 DNA。因为 T 和 B 淋巴细胞的增殖严格依赖于嘌呤的从头合成，而其他的细胞可以利用补救途径，因此 MPA 有抑制淋巴细胞增殖的作用。MPA 可以抑制有丝分裂原和同种特异性刺激物引起的 T 和 B 淋巴细胞增殖。MPA 还可以抑制 B 淋巴细胞产生抗体。MPA 可以抑制淋巴细胞和单核细胞糖蛋白的糖基化，而糖蛋白的糖基化是细胞与内皮细胞粘附相关的，因此可抑制白细胞进入炎症和移植物排斥反应的部位。吗替麦考酚酯不能抑制外周血单核细胞活化的早期反应，如白介素-1 和白介素-2 的产生等，但可以抑制这些早期反应所导致的 DNA 合成和增殖反应。

口服或静脉给药后，吗替麦考酚酯迅速并完全代谢为活性代谢产物 MPA。药物口服吸收迅速和基本完全吸收。MPA 代谢为 MPAG 的形式，后者无药理活性。原药吗替麦考酚酯在静脉注射的过程中在身体中可以检测到，注射停止或口服后很短时间(大约 5 分钟)，本品的浓度低于可定量的下限(0.4 μg/ml)。

吸收：在 12 例健康志愿者中口服本品的平均绝对生物利用度相当于静注的 94%(根据 MPA 的 AUC)。在肾移植患者中多次给药至每天 3 g 时，MPA 的血浆浓度时间曲线下面积(AUC)表现为与剂量成比例的增高(见下述药代动力学参数表)。

在肾移植患者每天用药 1.5 g，bid 时，食物(27 克脂肪，650 大卡热量)对吸收的程度无影响(根据 MPA 的 AUC)。但食物使 MPA 的 C_max降低 40%(见【用法用量】)。

分布：在 12 例健康志愿者中静脉注射和口服的 MPA 的平均(±标准差)表观分布容积分别为 3.6(±1.5)和 4.0(±1.2)L/kg。在与临床相应的浓度，97% 的 MPA 与血浆白蛋白结合。在稳定期肾移植患者中 MPAG 正常浓度下，82% 的 MPAG 与血浆白蛋白结合；但 MPAG 的浓度升高时(见于肾功能异常和肾移植术后移植物功能延迟的患者)，因为 MPAG 和 MPA 竞争与白蛋白结合，MPA 与白蛋白的结合下降。血和血浆的放射性浓度的平均比值约为 0.6，提示了 MPA 和 MPAG 没有广泛分布到血液的细胞成分。

在体外研究中评价了其他试剂对 MPA 与血清白蛋白或血浆蛋白结合的影响，水杨酸(在血清白蛋白中 25 mg/dL 时)和 MPAG(在血浆蛋白中 ≥ 460 μg/mL 时)可以增加游离 MPA 的比例。在超过临床中能遇到的浓度时，环孢素 A、地高辛、萘普生、强地松、心得安、免疫抑制剂、茶碱、甲苯磺丁脲和华法令均不增加游离 MPA 的比例。MPA 的浓度高达 100 μg/mL 时对华法令、地高辛和心得安与蛋白结合无影响，但使茶碱的结合由 53% 降低到 45%，使苯妥英钠的结合由 90% 降低到 87%。

代谢：口服或静脉给药后吗替麦考酚酯完全代谢为活性产物 MPA。口服给药后在全身吸收前就代谢为 MPA。MPA 主要通过葡萄糖醛酸转化酶形成 MPAG，后者无药理学活性。在体内，MPAG 通过肝肠循环被转化成 MPA。在健康志愿者口服本品后尿中也可检测到下列 2-羟基乙基吗啉成分：N-(2-羧基乙基)-吗啉、N-(2-羟基乙基)-吗啉和 N 端氧化的 N-(2-羟基乙基)-吗啉。

在服药后 6-12 小时后可观察到血浆 MPA 浓度的第二个峰值。同时服用消胆胺(4 g，tid)，可以使 MPA 的 AUC 大约降低 40%(主要降低了 AUC 曲线的终末部分的药物浓度)。此现象提示了肝肠循环提高了 MPA 的血浆浓度。

肾功能不全患者的本品的代谢物血浆浓度升高，MPA 提高 50% 和 MPAG 提高 3 到 6 倍。

清除：只有少量以 MPA 形式从尿液中排出(不足剂量的 1%，可忽略)。口服放射标记的吗替麦考酚酯后，原有放射剂量可以完全回收，服用剂量的 93% 在尿中回收，6% 在粪便中回收。大多数(约 87%)药量以 MPAG 的形式从尿液中排出。在临床应用的浓度下，MPA 和 MPAG 通常不能通过血液透析清除。但是 MPAG 的血浆浓度升高(＞100 μg/mL)时少量 MAPG 可通过血液透析清除。胆酸结合剂，如消胆胺，通过影响药物的肝肠循环可以降低 MPA 的曲线下面积(见【药物过量】)。

MPA 的半衰期和血浆清除率的平均值(±标准差)在口服给药分别为 17.9(±6.5)小时和 193(±48)mL/min，在静脉给药分别为 16.6(±5.8)小时和 177(±31)mL/min。

健康志愿者、肾脏移植、心脏移植和肝脏移植患者的药代动力学：下面用平均值(±标准差)表明 MPA 的药代动力学参数，包括健康志愿者本品一次给药的参数和肾脏移植、心脏移植和肝脏移植患者多次给药的参数。肾脏移植、心脏移植和肝脏移植患者在移植后的早期(移植后 40 天内)较移植后晚期(移植后 3-6 月)的 MPA 的 AUC 大约低 20-41%，平均 C_max低 32%-44%。

在肾脏移植患者刚移植后静脉给予本品(1 g，2 小时输完，bid，连用 5 天)的 MPA AUC 较口服同样剂量者高约 24%。在肝脏移植患者中静脉给予本品 1 g，bid，随后给予口服 1.5 g，bid 的 MPA AUC 的平均值与肾脏移植后给予 1 g，bid 相似。

健康志愿者(单次剂量)、肾脏移植、心脏移植和肝脏移植患者(多次给药)

给予本品后的药代动力学参数给药方案剂量和途径T_max

(h)C_max

(μg/mL)总 AUC

(μg·h/mL)健康志愿者

(单次给药)1 g/口服0.80

(±0.36)

(n = 129)24.5

(±9.5)(n = 129)63.9

(±16.2)

(n = 117)肾脏移植患者

(每天二次给药)移植后时间剂量和途径T_max(h)C_max(μg/mL)二次剂量间期的 AUC_{(0-12 h)}(μg·h/mL)5 天1 g/静脉1.58

(±0.46)

(n = 31)12.0

(±3.82)

(n = 31)40.8

(±11.4)

(n = 31)6 天1 g/口服1.33

(±1.05)

(n = 31)10.7

(±4.83)

(n = 31)32.9

(±15.0)

(n = 31)早期(40 天内)1 g/口服1.31

(±0.76)

(n = 25)8.16

(±4.50)

(n = 25)27.3

(±10.9)

(n = 25)早期(40 天内)1.5 g/口服1.21

(±0.81)

(n = 27)13.5

(±8.18)

(n = 27)38.4

(±15.4)

(n = 27)晚期(＞3 月)1.5 g/口服0.90

(±0.24)

(n = 23)24.1

(±12.1)

(n = 23)65.3

(±35.4)

(n = 23)心脏移植患者

(每天二次给药)移植后时间剂量和途径T_max(h)C_max(μg/mL)二次剂量间期的 AUC_{(0-12 h)}(μg·h/mL)早期(出院前)1.5 g/口服1.8

(±1.3)

(n = 11)11.5

(±6.8)

(n = 11)43.3

(±20.8)

(n = 9)晚期(＞6 月)1.5 g/口服1.1

(±0.7)

(n = 52)20.0

(±9.4)

(n = 52)54.1

(±20.4)

(n = 49)肝脏移植患者

(每天二次给药)移植后时间剂量和途径T_max(h)C_max(μg/mL)二次剂量间期的 AUC_{(0-12 h)}(μg·h/mL)4-9 天1 g/静脉1.50

(±0.517)

(n = 22)17.0

(±12.7)

(n = 22)34.0

(±17.4)

(n = 22)早期(5-8 天)1.5 g/口服1.15

(±0.432)

(n = 20)13.1

(±6.76)

(n = 20)29.2

(±11.9)

(n = 20)晚期(＞6 月)1.5 g/口服1.54

(±0.51)

(n = 6)19.3

(±11.7)

(n = 6)49.3

(±14.8)

(n = 6)AUC_{(0-12 h)}的数值是从 4 小时取样的数据中推断得到的，2 片 500 mg 的片剂与 4 片 250 mg 的片剂生物等效。

特殊人群的药代动力学：下面用平均值(±标准差)来表明在肾功能或肝功能异常的非移植患者单次口服本品的 MPA 的药代动力学参数。肾功能异常

(患者例数)剂量T_max

(h)C_max

(μg/mL)AUC_{(0-96 h)}(μg·h/mL)健康志愿者

GFR＞80 mL/min/1.73m²

(n = 6)1 g0.75

(±0.27)25.3

(±7.99)45.0

(±22.6)轻度肾功能异常

GFR 50-80 mL/min/1.73m²

(n = 6)1 g0.75

(±0.27)26.0

(±3.82)59.9

(±12.9)中度肾功能异常

GFR 25-49 mL/min/1.73m²

(n = 6)1 g0.75

(±0.27)19.0

(±13.2)52.9

(±25.5)重度肾功能异常

GFR＜25 mL/min/1.73m²

(n = 7)1 g1.00

(±0.41)16.3

(±10.8)78.6

(±46.4)肝功能异常

(患者例数)剂量T_max(h)C_max(μg/mL)AUC_{(0-48 h)}(μg·h/mL)健康志愿者

(n = 6)1 g0.63

(±0.14)24.3

(±5.73)29.0

(±5.78)酒精性肝纤维化

(n = 18)1 g0.85

(±0.58)22.4

(±10.1)29.8

(±10.7)肾功能不全的患者

在一个单剂研究中口服胶囊或静脉 40 min 给药，严重慢性肾功能不全的志愿受试者(肾小球滤过率(GFR)小于 25 ml/min/1.73m²)的血浆 MPA 的 AUC 比正常健康志愿者(GFR＞80 mL/min/1.73m²)高 75%。而且单次服用后，严重肾功能不全的志愿受试者 MPAG 的 AUC 比正常健康志愿者高 3-6 倍，这与我们已知的 MPAG 由肾脏消除一致。MPAG 长期增高的安全性尚无数据。

严重慢性肾功能不全者(GFR 小于 25 ml/min/1.73m²)单次静脉给药 1 g 的血浆 MPA AUC 为 62.4(±19.3)μg.h/mL(n = 4)。对严重慢性肾功不全患者，多剂量本品的代谢情况尚未研究(见【警告和注意事项】和【用法用量】)。

肾移植术后移植物功能延迟的患者平均 MPA 的 AUC_{(0-12 h)}与那些移植物功能正常的术后患者相类似。在出现移植物功能延迟的患者中有可能出现短暂的血浆 MPA 游离比例增高或浓度升高，但在出现移植物功能延迟的患者中并不需要进行剂量调整。肾移植术后移植物功能延迟的患者平均 MPAG 的 AUC_{(0-12 h)}与那些移植物功能正常的术后患者相比高 2-3 倍(见【警告和注意事项】和【用法用量】)。

在 8 例肾移植后原发性移植物无功能的患者中，28 天多次给药后血浆 MPAG 的浓度累积到 6-8 倍，MPA 的浓度累积到 1-2 倍。

吗替麦考酚酯的药代动力学并不因血液透析而改变。血液透析通常不能清除 MPA 和 MPAG。但是 MPAG 的血浆浓度升高(＞100 μg/mL)时，少量 MAPG 可通过血液透析清除。

肝功能不全患者

18 例酒精性肝硬化和 6 例健康志愿者参加了单次剂量(1 g，口服)的研究，结果表明健康志愿者和酒精性肝硬化者的药代动力学参数相似，提示了肝脏对 MPA 的葡萄糖醛酸化过程相对不受肝实质疾病的影响。但是注意到不知因何原因本试验中健康志愿者的 AUC 较其他试验的健康志愿者低 50%，这样使健康志愿者和酒精性肝硬化者之间很难比较。其他原因的肝脏疾病如原发胆汁性肝硬化可能产生不同效果。6 例因酒精性肝硬化而重度肝功能异常(氨基比林呼吸实验小于剂量的 0.2%)患者给予单次剂量(1 g，静脉给药)，吗替麦考酚酯可以迅速转换为 MPA。MPA 的 AUC 为 44.1(±15.5)μg.h/mL。

儿童

在同种异体移植后接受了本品口服混悬液 600 mg/m² bid 治疗的 55 例儿童(1-18 岁)中评价了 MPA 和 MPAG 的药代动力学参数。MPA 的药代动力学参数见下表。

不同年龄和同种异体移植后不同时间的 MPA 的药代动力学参数(平均值±标准差)年龄(例数)时间峰值时间

(h)剂量校正后^a的 C_max(μg/mL)剂量校正后^a的 AUC_{(0-12 h)}(μg·h/mL)1-2 岁(6)^d

1-6 岁(17)

6-12 岁(16)

12-18 岁(21)早期(7 天)3.03(4.70)

1.63(2.85)

0.94.(0.546)

1.16(0.830)10.3(5.80)

13.2(7.16)

13.1(6.30)

11.7(10.7)22.5(6.66)

27.4(9.54)

33.2(12.1)

26.3(9.14)^b1-2 岁(4)^d

1-6 岁(15)

6-12 岁(14)

12-18 岁(17)晚期(3 月)0.725(0.276)

0.989(0.511)

1.21(0.532)

0.978(0.484)23.8(13.4)

22.7(10.1)

27.8(14.3)

17.9(9.57)47.4(14.7)

49.7(18.2)

61.9(19.6)

53.6(20.3)^c1-2 岁(4)^d

1-6 岁(12)

6-12 岁(11)

12-18 岁(14)晚期(9 月)0.604(0.208)

0.869(0.479)

1.12(0.462)

1.09(0.518)25.6(4.25)

30.4(9.16)

29.2(12.6)

18.1(7.29)55.8(11.6)

61.0(10.7)

66.8(21.2)

56.7(14.0)^a：剂量调整为相当于 600 mg/m²

^b：n = 20

^c：n = 16

^d：一个亚组为 1-6 岁

儿童服用本品混悬液 600 mg/m²，bid(最大 1 g，bid)的平均 MPA 的 AUC 值与成人肾移植后早期服用本品胶囊 1 g，bid 相似。数据的变异率很大。在成人中观察到移植后早期的 MPA 的 AUC 值是移植后晚期(＞3 月)的 45%-53%。在 1-18 岁间的儿童，移植后早期和晚期的 MPA AUC 值相似。

性别

几个试验的数据汇总来观察 MPA 的药代动力学有无差别(剂量调整为相当于 1 g/m²)。男性和女性的 MPA 的 AUC_{(1-12 h)}值分别为 32.0±14.5(n = 79)和 36.5±18.8 μg.h/mL(n = 4)；男性和女性的 MPA 的 C_max分别为 9.96±6.19 和 10.6±5.64 μg/mL。差异无临床意义。

老人

本品在老年人中的药代动力学数据未被正式研究过。

毒理研究

遗传毒性：吗替麦考酚酯小鼠淋巴瘤试验和小鼠微核试验结果阳性；Ames 试验、CHO 细胞染色体畸变试验结果为阴性。

生殖毒性：吗替麦考酚酯在 20 mg/kg/d 时对雄性大鼠的生育力无明显影响，为临床推荐用于肾脏移植剂量的 0.1 倍，心脏移植剂量的 0.07 倍。在雌性大鼠的生殖和生育试验，吗替麦考酚酯剂量为 4.5 mg/kg/d 时未见母鼠出现毒性反应，F1 代可见了畸形(主要为头和眼)，为临床推荐用于肾脏移植剂量的 0.02 倍，心脏移植剂量的 0.01 倍。未见对 F1 代或后代生育力的明显影响。

致癌性：小鼠经口给予吗替麦考酚酯 104 周，剂量达 180 mg/kg/日，未见致癌性，为临床推荐用于肾脏移植剂量(2 g/d)的 0.5 倍，是心脏移植剂量(3 g/d)的 0.3 倍。大鼠经口给予 104 周，剂量达 15 mg/kg/日，未见致癌性，为临床推荐用于肾脏移植剂量的 0.08 倍，是心脏移植剂量的 0.05 倍。

北大医药股份有限公司

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