可瑞达（帕博利珠单抗注射液）

100 mg/4 mL

当帕博利珠单抗与注射用维恩妥尤单抗联合给药时，在开始治疗前，请参阅注射用维恩妥尤单抗的说明书。

已在 564 例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中评价了帕博利珠单抗与注射用维恩妥尤单抗联合治疗的安全性，这些患者在每 21 天为周期的第 1 天接受 200 mg 帕博利珠单抗，并在第 1 天和第 8 天接受注射用维恩妥尤单抗 1.25 mg/kg。

总体而言，帕博利珠单抗与注射用维恩妥尤单抗联合治疗中观察到的不良反应发生率高于帕博利珠单抗单药治疗，反映了注射用维恩妥尤单抗的作用和联合治疗更长的治疗持续时间。

接受该联合治疗所观察到的不良反应与接受帕博利珠单抗或注射用维恩妥尤单抗单药治疗中观察到的不良反应基本相似。所有级别斑丘疹的发生率为 36%（3-4 级发生率为 10%），高于帕博利珠单抗单药治疗中观察到的发生率。

一般而言， ≥ 65 岁患者的不良事件发生频率比<65 岁患者高，特别是严重不良事件（分别为 56.3% 和 35.3%）和 ≥ 3 级事件（分别为 80.3% 和 64.2%），与化疗对照药治疗中观察的结果相似。

帕博利珠单抗联合仑伐替尼和 TACE 治疗

在接受帕博利珠单抗和仑伐替尼联合 TACE 的肝细胞癌患者中，至少 20% 的患者发生且发生率高于（差异 ≥ 5%）接受安慰剂联合 TACE 的肝细胞癌患者的不良事件为高血压（53% vs 21%）、蛋白尿（43% vs 10%）、血小板计数降低（41% vs 27%）、ALT 升高（40% vs 33%）、AST 升高（39% vs 32%）、体重降低（38% vs 7%）、血胆红素升高（36% vs 23%）、食欲减退（35% vs 13%），甲状腺功能减退症（35%vs 8%）、腹泻（33% vs 8%）、疲劳（29% vs 15%）、掌跖红肿疼痛综合征（26% vs2%）、发声困难（23% vs 2%）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高（22% vs 12%）、白细胞（WBC）计数降低（22% vs 15%）和恶心（21% vs 15%）。

这些不良事件中，3-4 级事件（差异 ≥ 2%）为高血压（25% vs 10%）、蛋白尿（4.2 vs 0%）、血小板计数降低（14% vs 8%）、体重降低（5% vs 0%）、血胆红素升高（6% vs 3.7%）、腹泻（7% vs 0.4%）、掌跖红肿疼痛综合征（5% vs 0%）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高（5% vs 2.5%）和疲劳（3.8% vs 0.8%）。

T 细胞表达的 PD-1 受体与其配体 PD-L1、PD-L2 结合，可以抑制 T 细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的 PD-1 配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的 T 细胞对肿瘤的免疫监视。帕博利珠单抗是一种可与 PD-1 受体结合的单克隆抗体，可阻断 PD-1 与 PD-L1、PD-L2 的相互作用，解除 PD-1 通路介导的免疫应答抑制，包括抗肿瘤免疫应答。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断 PD-1 活性可抑制肿瘤生长。

基于剂量/暴露量与有效性和安全性相关性的建模分析，以及在 41 例接受帕博利珠单抗 400 mg 每 6 周一次治疗的黑色素瘤患者期中分析中的药代动力学观测数据，预期 200 mg 或 2 mg/kg 每 3 周一次或 400 mg 每 6 周一次给药方案的有效性和安全性无临床显著差异。

在 2993 例患有转移性或无法切除的黑色素瘤、非小细胞肺癌及肿瘤患者中对 1-10 mg/kg 每 2 周、2-10 mg/kg 每 3 周、或 200 mg 每 3 周帕博利珠单抗给药一次的药代动力学进行了研究。

帕博利珠单抗采用静脉途径给药，因此生物利用迅速且完全。

帕博利珠单抗在稳态下的分布容积较小（-6.0L；CV%：20%），这与在血管外分布有限相一致。正如对抗体的预期，帕博利珠单抗不以特殊方式与血浆蛋白结合。

帕博利珠单抗通过非特异性途径分解，代谢与其清除无关。

与首个剂量用药（252 mL/天[CV%：37%]）相比，在稳态下达到最大变化后，帕博利珠单抗的 CL 约降低 23%（几何平均值，195 mL/天[CV%：40%]）。这种 CL 随时间的降低并不具有临床意义。稳态下终末半衰期的几何平均值为 22 天（CV%：32%）。

在有效剂量范围内，以帕博利珠单抗峰浓度（C_max）或血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）表示的暴露量随给药剂量成比例增加。每 3 周一次重复给药方案在第 16 周达到帕博利珠单抗稳态浓度，全身累积为 2.1 倍。按每 3 周一次给药 2 mg/kg 或 200 mg，中位稳态谷浓度（C_min）分别约为 22 μg/mL 和 29 μg/mL。按每 3 周一次给药 2 mg/kg 或 200 mg，中位 3 周的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC_{0-3 周}）分别为 794 μg·天/mL 和 1053 μg·天/mL。

在群体药代动力学分析中评估了各种协变量对帕博利珠单抗药代动力学的影响。以下因素对于帕博利珠单抗的清除无临床重要影响：年龄（范围 15-94 岁）、性别、种族、轻度或中度肾功能受损、轻度或中度肝功能受损和肿瘤负荷。体重和清除率的关系支持按体重给药和固定剂量给药均会导致适当且相似的暴露量。

通过比较轻度或中度肾功能受损患者与肾功能正常患者的群体药代动力学分析，来评价肾功能受损对帕博利珠单抗清除率的影响。轻度或中度肾功能受损患者与肾功能正常患者的帕博利珠单抗清除率没有重要临床差异。尚未在重度肾功能受损患者进行帕博利珠单抗研究。

通过比较肝功能正常患者、轻度和中度肝功能受损患者（按美国国家癌症研究所肝脏功能障碍标准规定）的群体药代动力学分析，来评价肝功能受损对帕博利珠单抗清除率的影响。轻度或中度肝功能受损患者与肝功能正常患者的帕博利珠单抗清除率没有重要临床差异。尚未在重度肝功能受损患者进行帕博利珠单抗研究（参见【用法用量】）。

在一项既往经过标准治疗的晚期黑色素瘤患者 Ib 期研究（KEYNOTE-151，N = 103，剂量为 2 mg/kg 每 3 周一次）中的前 30 例受试者，以及一项非小细胞肺癌中国患者中进行的 I 期研究（KEYNOTE-032，N = 42，剂量为 2 mg/kg 每 3 周一次；10 mg/kg 每 3 周一次，200 mg 每 3 周一次）中评估了中国患者帕博利珠单抗的群体药代动力学。在 2 mg/kg 至 10 mg/kg 每 3 周一次剂量范围内，帕博利珠单抗在稳态时的峰浓度（C_max）、谷浓度（C_min）和血浆浓度-时间曲线下面积（AUC_ss）呈剂量比例性增加。AUC 和 C_max的累计比分别为 1.6 至 1.9 和 1.2 至 1.3。在中国患者和非中国患者中未观察到具有临床意义的帕博利珠单抗药代动力学差异。

帕博利珠单抗未开展遗传药理学相关研究。

KEYNOTE-006 是在 834 例患者中进行的一项随机（1：1：1）、开放性、多中心、阳性对照的有效性试验。患者随机接受静脉输注剂量为 10 mg/kg 每 2 周一次或 10 mg/kg 每 3 周一次的帕博利珠单抗治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，或静脉输注 3 mg/kg 伊匹木单抗每 3 周一次，共 4 剂，除非疾病进展或出现不可耐受的毒性而提前终止用药。出现疾病进展的患者可继续接受研究药物治疗，除非出现有症状的疾病进展、快速进展、需要紧急干预、伴有体能状态下降，或者在 4-6 周后再次影像学确认进展。受试者根据治疗线数（0 或 1）、ECOGPS（0 或 1）和 PD-L1 表达状态（ ≥ 1% 的肿瘤细胞[阳性]或<1% 的肿瘤细胞[阴性]，根据 IUO 分析测定）进行分层并随机。关键入组标准包括不可切除或转移性黑色素瘤；既往未接受伊匹木单抗治疗；既往针对转移性黑色素瘤的全身治疗不超过一线。不要求 BRAF V600E 突变阳性的黑色素瘤患者曾接受 BRAF 抑制剂治疗。具有自身免疫性疾病、需要免疫抑制治疗或对其他单克隆抗体有重度超敏反应史的患者，以及 HIV、乙型肝炎或丙型肝炎患者不可参加此研究。研究在第 12 周进行肿瘤评估，然后每 6 周一次直至第 48 周，之后每 12 周评估一次。主要有效性终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS；由盲态独立中心审查[BICR]根据实体瘤有效性评价标准[RECIST v1.1，修订为随访最多 10 个靶病灶和每个器官最多 5 个靶病灶]进行评估）。其他有效性终点是客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）。

研究人群的特征为：中位年龄 62 岁（范围：18 岁至 89 岁），60% 是男性，98% 是白种人，66% 既往未接受转移性疾病的全身治疗，69%ECOG PS 为 0，根据 IUO 测定法的结果，80% 为 PD-L1 阳性黑色素瘤，18% 为 PD-L1 阴性黑色素瘤，2% 患者的 PD-L1 状态未知，65% 有 M1c 期疾病，68% 患者的 LDH 正常，36% 受试者 BRAF 突变阳性，9% 有脑转移。在 BRAF 突变阳性黑色素瘤患者中，139 例（46%）曾接受 BRAF 抑制剂治疗。

研究证实，与伊匹木单抗组相比，帕博利珠单抗组患者的 OS 和 PFS 均具有统计学显著改善。接受帕博利珠单抗 10 mg/kg 每 3 周一次且出现客观缓解的 91 例患者，缓解持续时间是 1.4 + 至 8.1 + 个月。接受帕博利珠单抗 10 mg/kg 每 2 周一次且出现客观缓解的 94 例患者，缓解持续时间是 1.4 + 至 8.2 个月。有效性结果总结于表 3 和图 1。

在既往接受过伊匹木单抗治疗的晚期黑色素瘤患者中开展多中心、对照、II 期临床试验（KEYNOTE-002），评价帕博利珠单抗单药治疗晚期黑色素瘤的有效性和安全性。如果患者 BRAF V600 突变为阳性，则需使用过 BRAF 或 MEK 抑制剂治疗。将患者随机分组（1：1：1），接受帕博利珠单抗 2 mg/kg（n = 180）或 10 mg/kg（n = 181）每 3 周一次或研究者选择的化疗（n = 179；包括达卡巴嗪、替莫唑胺、卡铂、紫杉醇或卡铂 + 紫杉醇）。按 ECOG 体能状态（0 或 1）、LDH 水平（正常或升高[ ≥ 110%ULN]）和 BRAF V600 突变状态（野生型[WT]或突变型）进行分层随机分组。试验包括出现疾病进展的不可切除或转移性黑色素瘤患者、对两剂或两剂以上伊匹木单抗（ ≥ 3 mg/kg）及 BRAF 或 MEK 抑制剂（若 BRAF V600 突变阳性）耐药的患者以及最后一剂伊匹木单抗用药后 24 周内出现疾病进展的患者。

患者接受帕博利珠单抗治疗直至出现疾病进展或不可接受毒性。首次出现疾病进展的临床稳定患者可继续接受治疗，直到疾病进展被确认。在第 12 周，然后在 48 周期内每 6 周一次，之后每 12 周一次进行肿瘤状态评估。按计划完成首次疾病评估后，化疗组患者如果被独立的中心影像学确认为疾病进展，可以采用双盲方式交叉并接受帕博利珠单抗 2 mg/kg 或 10 mg/kg 每 3 周一次治疗。

在 540 例患者中，61% 为男性，43% 年龄 ≥ 65 岁（中位年龄为 62 岁[范围 15-89]），98% 为白人。82% 为 M1c 期患者，17%（92/540）患者存在脑转移，4.3%（23/540）患者存在肝转移，73% 患者针对晚期黑色素瘤至少进行过 2 次和 32% 患者至少接受过 3 次既往全身性治疗。45% 患者的 ECOG 体能状况评分为 1，40% 患者 LDH 升高，23% 患者存在 BRAF 突变。54.4% 患者是 PD-L1 表达阳性。

临床病理类型包括皮肤型（肢端、非肢端）及原发灶不明型共为 97.6%，粘膜型为 2.4%，未入组眼黑色素瘤。因为临床研究中未收集具体临床病理类型信息，参考流行病学数据，西方人恶性黑色素瘤中皮肤型（非肢端）约占 95% 以上，皮肤型（肢端）约占 5%，粘膜型约占 1-2%。

主要有效性结局指标为由独立影像学和肿瘤学评估（IRO）使用 RECIST 1.1 版评价的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。次要有效性结局指标为 ORR（客观缓解率）和缓解持续时间。表 4 总结了既往接受过伊匹木单抗治疗患者的关键有效性结果，PFS 的 Kaplan-Meier 曲线见图 2。两个帕博利珠单抗组的 PFS 均优效于化疗组，两种帕博利珠单抗剂量组间没有差异。未对可能存在的交叉混淆作用进行调整，最终 OS 分析帕博利珠单抗组与化疗组没有统计学显著差异。随机分配到化疗组的患者中，有 55% 患者交叉接受帕博利珠单抗治疗。

KEYNOTE-001：在既往接受过伊匹木单抗治疗的晚期黑色素瘤患者中的开放性研究

在一项非对照、开放性研究（KEYNOTE-001）中对帕博利珠单抗治疗晚期黑色素瘤的有效性和安全性进行了研究。

既往接受过伊匹木单抗治疗的 2 mg/kg 帕博利珠单抗治疗组 89 例患者中，53% 为男性，33% 年龄>65 岁，中位年龄为 59 岁（范围为 18-88 岁）。除 2 例患者外均为白人。84% 为 M1c 期患者，8% 患者具有脑转移病史。70% 患者针对晚期黑色素瘤至少进行过 2 次和 35% 患者至少接受过 3 次全身性治疗。13% 的患者存在 BRAF 突变。所有 BRAF 突变肿瘤患者均接受过 BRAF 抑制剂治疗。65.2% 患者是 PD-L1 阳性。临床病理类型包括皮肤型（肢端和非肢端型）为 71.9%，粘膜型为 7.9%，原发灶不明型为 18.0%，眼黑色素瘤为 2.2%。

主要有效性结局指标为独立审评委员会使用 RECIST 1.1 版评价的 ORR（客观缓解率）。次要疗效结局指标为疾病控制率（DCR；包括完全缓解、部分缓解和疾病稳定）、缓解持续时间、PFS 和 OS。每 12 周进行一次肿瘤缓解评估。表 5 总结了既往接受过伊匹木单抗治疗的患者，在接受帕博利珠单抗治疗，并完成最短 30 个月随访的关键有效性数据。

在 KEYNOTE-002 最终分析时，对 BRAF 野生型（n = 414；77%），或之前接受过 BRAF 抑制剂治疗的 BRAF 突变患者（n = 126；23%）进行了一项亚组分析。总结见表 6。

在 KEYNOTE-002 最终分析时，对 PD-L1 阳性（肿瘤细胞及肿瘤相关免疫细胞中 PD-L1 表达 ≥ 1%）和 PD-L1 阴性的患者进行了一项亚组分析。采用 22C3 抗 PD-L1 抗体和免疫组织化学测定法对 PD-L1 表达进行了回顾性检测。在可进行 PD-L1 表达评价的患者中（79%），69%（n = 294）为 PD-L1 阳性，31%（n = 134）为 PD-L1 阴性。表 7 总结了依据 PD-L1 表达状态的有效性结果。

KEYNOTE-001 研究中入组了 20 例眼黑色素瘤患者，无客观缓解病例，6 例患者疾病稳定。

汇总 KEYNOTE-001 及 KEYNOTE-002 研究中帕博利珠单抗治疗所有剂量组并且既往接受伊匹木单抗治疗的粘膜型黑色素瘤受试者共 30 例，ORR 为 16.7%（5/30 例）。

LEAP-003 研究是一项评价帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比帕博利珠单抗作为一线治疗不可切除 III 期或 IV 期黑色素瘤的 III 期、随机、安慰剂对照试验。帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比帕博利珠单抗单药未显示 OS 改善。该研究提供了全球及中国一线晚期黑色素瘤受试者接受帕博利珠单抗单药治疗的有效性数据。

帕博利珠单抗单药组全球共入组 340 例受试者，单药的有效性结果与一线晚期黑色素瘤全球关键性研究 KEYNOTE-006 研究的结果一致。

中国共入组 67 例患者接受帕博利珠单抗单药治疗。在预先设定的期中分析时，中位 OS 为 17.0 个月（95% CI：12.7，25.7）， 12 个月和 24 个月的总生存率分别为 67.2% 和 40.4%。BICR 根据 RECIST 1.1 评估的中位 PFS 为 2.0 个月（95% CI：2.0，2.1）， 6 个月和 12 个月的 PFS 率分别为 27.8% 和 20.9%。BICR 根据 RECIST 1.1 评估的 ORR 为 16.4%（95% CI：8.5，27.5），中位 DOR 未达到（范围：4.2 至 21.4 + 个月）。

KEYNOTE-151 研究为一项在既往接受过一种全身性治疗的中国局部晚期或转移性黑色素瘤患者中开展的多中心、单臂、Ib 期临床研究，用于评估帕博利珠单抗的安全性和有效性。共入组 103 例中国患者接受帕博利珠单抗 2 mg/kg 每 3 周给药一次。排除了葡萄膜或眼黑色素瘤患者。

所有 103 例患者既往均只接受过一种全身性疗法。临床病理类型包括皮肤型（非肢端）为 39.8%，皮肤型（肢端）为 37.9%，粘膜型为 14.6%、原发部位不明型为 7.8%。

主要有效性结局评价终点为盲态独立中心审查（BICR）采用实体肿瘤疗效评估标准[RECIST 1.1]评估的 ORR。次要有效性结局评价终点为 DOR 和 PFS（根据 RECIST 1.1 和 irRECIST 进行的 BICR 评估）、ORR（根据 irRECIST 进行的 BICR 评估）和总生存期（OS）。表 8 总结了关键有效性结果。

按照 BRAF 突变状态分析：81 例受试者为 BRAF 野生型，ORR 为 17.3%（95% CI：9.8，27.3）；20 例受试者为 BRAF 突变型，ORR 为 15.0%（95% CI：3.2，37.9）；1 例受试者状态未知。

按照 PD-L1 表达状态分析：采用免疫组化法，利用 22C3 抗体检测 PD-L1 表达，52 例受试者为 PD-L1 阳性，ORR 为 21.2%（95% CI：11.1，34.7）；45 例受试者为 PD-L1 阴性，ORR 为 13.3%（95% CI：5.1，26.8）；5 例受试者 PD-L1 状态未知。

按照临床病理类型分析：BICR 根据 RECIST 1.1 评估的经确认的 ORR 分别为：皮肤型（非肢端型）为 19.5%（8/41 例；95% CI：8.8，34.9），皮肤型（肢端型）为 15.8%（6/38 例；95% CI：6.0，31.3），粘膜型 13.3%（2/15 例；95% CI：1.7，40.5），原发部位不明型 12.5%（1/8 例；95% CI：0.3，52.7）。

KEYNOTE-042 对帕博利珠单抗的疗效进行了研究，该研究是一项多中心随机对照试验。研究中关键的入排标准是局部晚期或转移性非小细胞肺癌，使用 PD-L1 IHC22C3 pharmDx 试剂盒的免疫组织化学测定法检测的 PD-L1 表达 TPS ≥ 1％，且既往未接受针对转移性非小细胞肺癌的全身治疗。携带表皮生长因子受体（EGFR）或渐变性淋巴瘤激酶（ALK）基因组肿瘤突变畸变的患者、治疗 2 年内需要全身治疗的自身免疫性疾病患者、有需要免疫抑制治疗的医学病症的患者、或之前 26 周曾接受 ＞ 30Gy 胸部放射治疗的患者不符合研究入排标准。患者随机（1：1）接受帕博利珠单抗 200 mg 每 3 周一次（n＝637）或研究者选择的含铂类药物化疗（n＝637；包括培美曲塞 + 卡铂或紫杉醇＋卡铂。非鳞状细胞非小细胞肺癌患者可以接受培美曲塞维持治疗）。患者接受帕博利珠单抗治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。如果患者的临床状况稳定且研究者认为患者仍可以获得临床获益，则其在出现疾病进展后可以继续接受治疗。未出现疾病进展的患者需有可能接受最多 24 个月的治疗。如果在随后出现疾病进展，可以再次开始帕博利珠单抗治疗，治疗最多额外 1 年。前 45 周内每 9 周进行一次肿瘤状态评估，此后每 12 周评估一次。

KEYNOTE-042 的 1274 例患者基线特征为：中位年龄 63 岁（45％的患者年龄 ≥ 65 岁）；71％是男性；64％是白人，30％是亚裔；19％为西班牙裔或拉丁裔；31％和 69％的 ECOG 体力状态分别为 0 和 1。疾病特征是鳞癌状（39％）和非鳞癌状（61％）；M0（13％），M1（87％）；经治疗的脑转移（6％）。47％患者的 TPS ≥ 50％，53％患者的 TPS 为 1-49％。

主要疗效结局指标为 OS。次要疗效结局指标是由盲态独立中心审查（BICR）根据 RECIST 1.1 评估的 PFS 和 ORR。表 9 总结了整个意向治疗人群的关键疗效指标（TPS ≥ 1％）。

包括入组全球研究的 92 名受试者和入组中国扩展研究的 170 名受试者在内的总共 262 名中国受试者中，128 名受试者被随机分配至帕博利珠单抗组，134 名受试者被随机分配至化疗组。与 KEYNOTE-042 全球研究一致，与化疗相比，帕博利珠单抗单药为 TPS ≥ 1% 的局部晚期或转移性非小细胞肺癌中国患者提供了具有临床意义的 OS 改善。OS 的 HR 为 0.65（95% CI：0.45，0.94）。帕博利珠单抗的中位 OS 为 20.0 个月，化疗的中位 OS 为 13.7 个月。

KEYNOTE-024：初治非小细胞肺癌患者中的对照试验

KEYNOTE-024 是一项多中心、随机、对照试验，探讨了帕博利珠单抗在既往未经治疗的非小细胞肺癌患者中的疗效。该研究设计与 KEYNOTE-042 相似，区别在于只有肿瘤表达 PD-L1 并且 TPS ≥ 50%（使用 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 试剂盒通过免疫组织化学分析进行测定）的转移性非小细胞肺癌患者入选参加研究。患者随机（1：1）接受帕博利珠单抗 200 mg，每 3 周一次（n = 154）或研究者选择的含铂类药物化疗（n = 151；包括培美曲塞 + 卡铂、培美曲塞 + 顺铂、吉西他滨 + 顺铂、吉西他滨 + 卡铂或紫杉醇 + 卡铂。非鳞状非小细胞肺癌患者可接受培美曲塞维持治疗）。经独立验证出现疾病进展的化疗患者可以交叉，并接受帕博利珠单抗治疗。每 9 周进行一次肿瘤状态评估。

KEYNOTE-024 的 305 例患者基线特征为：中位年龄 65 岁（54% 的患者年龄 ≥ 65 岁）；61% 是男性；82% 是白人，15% 是亚裔；35% 的患者 ECOG 体能状态为 0，65% 的患者 ECOG 体能状态为 1。疾病特征是鳞癌（18%）和非鳞癌（82%）；M1（99%）；脑转移（9%）。

主要疗效结局指标是由盲态独立中心审查（BICR）根据 RECIST 1.1 进行评估的 PFS。次要疗效结局指标是 OS 和 ORR（由 BICR 根据 RECIST 1.1 进行评估）。表 10 总结了整个意向治疗人群的关键疗效指标。

在 169 例患者发生事件（帕博利珠单抗组 73 例，化疗组 96 例）后的 25 个月中位随访时进行最终的 OS 分析。帕博利珠单抗组的中位 OS 为 30.0 个月（95％Cl：18.3，NA），化疗组为 14.2 个月（95％Cl：9.8，19.0）。OS 的 HR 为 0.63（95％CI：0.47，0.86；p＝0.002）。请参见图 6。

在研究人群中通过 PFS、OS、ORR 和缓解持续时间评估的帕博利珠单抗相对于化疗改善获益与健康相关生存质量（HRQoL）的改善相关。从基线到第 15 周的变化显示，与化疗相比，接受帕博利珠单抗治疗患者的欧洲癌症研究与治疗组织的生存质量核心问卷（EORTC QLQ）C30 全身健康状况/QoL 评分有显著改善（LS 平均值差异 = 7.82；95% CI：2.85，12.79；双侧 p = 0.002）。接受帕博利珠单抗治疗的患者与化疗组相比，至咳嗽、呼吸困难和胸痛的 EORTC QLQ-LC13 综合终点事件恶化的时间延长（HR = 0.66；95% CI：0.44，0.97；双侧 P = 0.029）；其中，恶化定义为根据这三种症状的任何一种评分相对于基线确认降低 ≥ 10 分。

KEYNOTE-189：在既往未经治疗的转移性非鳞 NSCLC 患者中开展的联合治疗对照试验

在一项多中心、随机、活性对照、双盲试验（KEYNOTE-189）中探讨了帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗的疗效。关键的入组标准是转移性非鳞状 NSCLC，既往未经全身性抗肿瘤治疗，并且 EGFR 突变阴性且 ALK 阴性。排除了两年内需要全身性治疗的自身免疫性疾病的患者或需接受免疫抑制治疗的患者；或者在过去 26 周内接受了超过 30Gy 胸部放疗的患者。入组的患者按照 2：1 的比例被随机分配接受以下治疗方案之一：

帕博利珠单抗持续治疗至研究者根据 RECIST 1.1 定义确定疾病进展、发生不可接受的毒性或最长 24 个月。如果研究者确定患者临床稳定并且能够临床获益，则允许在盲态独立中心审查根据 RECIST 确定疾病进展之后，或在停用培美曲塞之后继续使用帕博利珠单抗。对于完成 24 个月治疗或获得完全缓解的患者，如果疾病进展，可重新开始帕博利珠单抗治疗，最多可以额外治疗 1 年。在第 6 周和第 12 周进行肿瘤评估，随后每 9 周进行一次评估。对于接受安慰剂加化疗的患者，如果发生独立中心证实的疾病进展，则可以接受帕博利珠单抗单药治疗。

KEYNOTE-189 中的 616 例患者（其中，包括帕博利珠单抗联合治疗组 410 例患者，安慰剂加化疗组 206 例患者）的基线特征是：中位年龄为 64 岁（49% 为 65 岁或以上）；59% 为男性；94% 为白人，3% 为亚洲人；ECOG 体能状态为 0 或 1 的患者比例分别为 43% 和 56%；程序性细胞死亡配体 1（PD-L1）肿瘤比例评分（TPS）<1%（使用 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 试剂盒在 Autostainer Link 48 平台通过免疫组织化学分析进行测定）的患者占 31%；18% 的患者基线时有经过或未经治疗的脑转移。72% 的患者接受卡铂治疗，28% 的患者接受顺铂治疗。安慰剂加化疗组较帕博利珠单抗联合治疗组招募了更多的女性和年轻受试者，除此之外，基线特征在治疗组之间平衡良好。安慰剂加化疗组共有 67 例患者疾病进展后接受帕博利珠单抗单药治疗，另外 18 例患者后续接受了免疫检查点抑制剂治疗。

共同主要终点包括总生存期（OS）和盲态独立中心审查的无进展生存期（PFS）。次要有效性终点包括客观缓解率（ORR）和缓解持续时间。中位随访时间为 10.5 个月（范围：0.2-20.4 个月）。表 11 总结了主要有效性数据。

在发生 421 例患者事件（帕博利珠单抗联合治疗组 258 例，安慰剂 + 化疗组 163 例）后进行最终 OS 分析，中位随访时间为 18.8 个月。帕博利珠单抗联合治疗组的中位 OS 为 22.0 个月（95% CI：19.5，24.5），安慰剂 + 化疗组则为 10.6 个月（95% CI：8.7，13.6）。OS 的 HR 为 0.56（95% CI：0.46，0.69；p<0.00001）。在最终分析时，基于 534 例患者事件（帕博利珠单抗联合治疗组 337 例，安慰剂 + 化疗组 197 例）进行了 PFS 分析。帕博利珠单抗联合治疗组的中位 PFS 为 9.0 个月（95% CI：8.1，10.4），安慰剂 + 化疗组则为 4.9 个月（95% CI：4.7，5.5）。PFS 的 HR 为 0.49（95% CI：0.41，0.59；p<0.00001）。参见图 7 和图 8。

在最终分析时，帕博利珠单抗联合治疗组的 ORR 为 48%，安慰剂 + 化疗组则为 20%。帕博利珠单抗联合治疗组的中位缓解持续时间为 12.5 个月（范围：1.1 + ，34.9 + ），安慰剂 + 化疗组则为 7.1 个月（范围：2.4，27.8 + ）。基于 Kaplan-Meier 估计，在接受帕博利珠单抗联合治疗的患者中，有 12 个月或更长时间持续缓解的患者比例为 53%；相比之下，安慰剂 + 化疗组则为 27%。

使用 EORTC QLQ-C30 和 EORTC QLQ-LC13 评估患者报告结局。对接受帕博利珠单抗联合治疗的患者进行的探索性分析显示，在第 12 周和第 21 周，EORTC QLQ-C30 总体健康状况/QoL 稳定，而接受安慰剂加化疗的患者则有所下降。在接受帕博利珠单抗联合治疗的患者中，EORTC QLQ-LC13/QLQ-C30 结果显示咳嗽、呼吸困难或胸痛的至恶化时间有延长趋势。

KEYNOTE-407：在既往未经治疗的鳞状 NSCLC 患者中开展的联合治疗对照试验

研究 KEYNOTE-407 是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究，探讨了帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇的疗效。该研究的主要入选标准是转移性鳞状 NSCLC（无论肿瘤 PD-L1 的表达状况如何），并且既往未对转移性疾病进行全身性治疗。2 年内需要全身治疗的自身免疫性疾病患者、有需要免疫抑制治疗的患者；或有需要免疫抑制治疗的疾病的患者；或之前 26 周曾接受>30 Gy 胸部放疗的患者都不符合研究资格。按照肿瘤 PD-L1 表达（TPS<1%[阴性] vs. TPS ≥ 1%）、研究者选择的紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇以及地理区域（东亚 vs.非东亚）对随机分组进行分层。患者按照 1：1 随机分配至以下治疗组之一；所有研究药物均通过静脉输注给药。

用帕博利珠单抗或安慰剂持续治疗至由盲态独立中心审查（BICR）根据 RECIST 1.1 定义的疾病进展、发生不可接受的毒性或最长约 24 个月。如果出现 RECIST 定义的疾病进展之后，根据研究者的判断，患者临床稳定并可以获得临床获益，则允许继续帕博利珠单抗治疗。如果第一阶段治疗后出现疾病进展，可以重新开始帕博利珠单抗治疗，最多约 1 年。

安慰剂组患者在疾病进展时可给予帕博利珠单抗单药治疗。

每 6 周进行一次肿瘤状态评估，持续至第 18 周，然后每 9 周进行一次评估，持续至第 45 周，此后每 12 周进行一次评估。主要的有效性终点是无进展生存期和客观缓解率（ORR）（BICR 根据 RECIST 1.1 进行评估）和总生存。另一个有效性终点是缓解持续时间（BICR 根据 RECIST 1.1 进行评估）。

全球研究中，共 559 例患者随机分配：278 例患者随机分配到帕博利珠单抗组，281 例患者随机分配到安慰剂组。研究人群特征为：中位年龄 65 岁（范围：29-88 岁）；65 岁或以上者占 55%；81% 为男性；77% 为白人；ECOG 体力状态为 0（29%）和 1（71%）；8% 的患者在基线时曾接受脑转移治疗。35% 患者的肿瘤 PD-L1 表达 TPS<1%[阴性]；19% 为东亚人；60% 接受了紫杉醇治疗。

KEYNOTE-407 全球研究中，与随机分配到安慰剂联合卡铂和紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇的患者相比，随机分配到帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇的患者的 OS、PFS 和 ORR 在统计学上均有显著改善（见表 12）。

在发生 365 例患者事件（帕博利珠单抗联合治疗组 168 例，安慰剂 + 化疗组 197 例）后进行最终 OS 分析，中位随访时间为 14.3 个月。帕博利珠单抗联合治疗组的中位 OS 为 17.1 个月（95% CI：14.4，19.9），安慰剂 + 化疗组则为 11.6 个月（95% CI：10.1，13.7）。OS 的 HR 为 0.71（95% CI：0.58，0.88；p = 0.0006）。在最终分析时，基于 469 例患者事件（帕博利珠单抗联合治疗组 217 例，安慰剂 + 化疗组 252 例）进行了 PFS 分析。帕博利珠单抗联合治疗组的中位 PFS 为 8.0 个月（95% CI：6.3，8.4），安慰剂 + 化疗组则为 5.1 个月（95% CI：4.3，6.0）。PFS 的 HR 为 0.57（95% CI：0.47，0.69；p<0.0001）。参见图 9 和图 10。

在最终分析时，帕博利珠单抗联合治疗组的 ORR 为 63%，安慰剂 + 化疗组则为 38%。帕博利珠单抗联合治疗组的中位缓解持续时间为 8.8 个月（范围：1.3 + ，28.4 + ），安慰剂 + 化疗组则为 4.9 个月（范围：1.3 + ，28.3 + ）。基于 Kaplan-Meier 估计，在接受帕博利珠单抗联合治疗的患者中，有 6 个月和 12 个月或更长时间持续缓解的患者比例分别为 64% 和 38%；相比之下，安慰剂 + 化疗组则分别为 44% 和 25%。

包括入组全球研究的 15 名受试者和入组中国扩展研究的 110 名受试者在内的总共 125 名中国受试者中，65 名受试者被随机分配至帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇组，60 名受试者被随机分配至安慰剂联合卡铂和紫杉醇组。研究表明，与 KEYNOTE-407 全球研究一致，与安慰剂联合卡铂和紫杉醇相比，接受帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇治疗的中国受试者的 OS 和 PFS 均有具有临床意义的改善。在 KEYNOTE-407 研究的最终分析中，中国人群 OS 的 HR 为 0.44（95% CI：0.28，0.70）。帕博利珠单抗联合治疗组的中位 OS 为 30.1 个月，安慰剂组的中位 OS 为 12.7 个月。中国人群 PFS 的 HR 为 0.35（95% CI：0.24，0.52），帕博利珠单抗联合治疗组的中位 PFS 为 8.3 个月，安慰剂组的中位 PFS 为 4.2 个月。 

KEYNOTE-590：局部晚期不可切除或转移性食管/胃食管结合部癌的一线治疗

在 KEYNOTE-590 中研究了帕博利珠单抗的有效性，这是一项多中心、随机、安慰剂对照试验，入组了 749 例不适合手术切除或根治性放化疗的转移性或局部晚期食管或胃食管结合部（肿瘤中心位于 GEJ 上方 1-5 cm）癌患者。使用 PD-L1 IHC 22C3 pharm Dx 试剂盒集中测定所有患者肿瘤标本中的 PD-L1 状态。患有活动性自身免疫性疾病、需要免疫抑制剂治疗的医学疾病或在局部晚期或转移性情况下接受过既往全身性治疗的患者不合格。随机化按肿瘤组织学（鳞状细胞癌对比腺癌）、地理区域（亚洲对比亚洲以外）和 ECOG 体能状态（0 对比 1）分层。

患者随机（1：1）分配至以下治疗组之一；所有研究药物均通过静脉输注给药：

帕博利珠单抗或化疗治疗持续至出现不可耐受的毒性或疾病进展。患者可在无疾病进展的情况下接受帕博利珠单抗治疗长达 24 个月。主要有效性结局指标为 OS 和研究者根据 RECIST v1.1（修改为最多跟踪 10 个靶病灶，每个器官最多跟踪 5 个靶病灶）评估的 PFS。研究预先规定了基于鳞状细胞组织学、CPS ≥ 10 和所有患者的 OS 和 PFS 分析。其他有效性结局指标为研究者根据改良 RECIST v1.1 评估的 ORR 和 DoR。

研究人群的特征为：中位年龄为 63 岁（范围：27-94 岁），43% 为 65 岁或以上；83% 为男性；37% 为白人，53% 为亚裔，1% 为黑人；40% 的 ECO GPS 为 0，60% 的 ECO GPS 为 1。91% 患有 M1 疾病，9% 患有 M0 疾病。73% 的肿瘤组织学为鳞状细胞癌，27% 为腺癌。

该试验证明，与化疗相比，随机分配至帕博利珠单抗联合化疗组的患者的 OS 和 PFS 表现出具有统计学意义的改善。

表 14 和图 15 总结了 KEYNOTE-590 在所有患者中的有效性结果。

KEYNOTE-590 中总计有 106 名中国患者进行了随机分组：51 名患者接受帕博利珠单抗联合顺铂和 FU 的治疗，55 名患者接受安慰剂联合顺铂和 FU 的治疗。

与 KEYNOTE-590 全球研究人群一致，帕博利珠单抗联合标准化疗顺铂和 FU 一线治疗既往未接受过治疗的中国局部晚期不可切除或转移性食管或胃食管结合部癌患者的 OS 和 PFS 改善具有临床意义。在中国亚组的所有患者中，OS 的 HR 为 0.51（95% CI：0.32，0.81：标称 p = 0.0017）；帕博利珠单抗联合化疗组的中位 OS 为 10.5 个月（95% CI：7.9，19.3），化疗组为 8.0 个月（95% CI：5.7，10.8）。PFS 的 HR 为 0.60（95% CI：0.39，0.92；标称 p = 0.0089）；帕博利珠单抗联合化疗组的中位 PFS 为 6.2 个月（95% CI：5.4，6.8），化疗组为 4.6 个月（95% CI：3.9，5.8）。

表 15、图 17 和 18 总结了 KEYNOTE-590 中国亚组局部晚期不可切除或转移性食管或胃食管结合部癌患者的关键有效性指标结果。

KEYNOTE-181：在既往接受过全身治疗的食管癌患者中进行的对照性试验

在研究 KEYNOTE-181 中探索了帕博利珠单抗的有效性，这是一项多中心、随机、开放性、活性对照试验，入组了 628 例在既往晚期疾病全身性治疗期间或治疗后疾病发生进展的复发性局部晚期或转移性食管癌患者。HER2/neu 阳性的食管癌患者需要接受过经批准的 HER2/neu 靶向治疗。所有患者都需要在中心实验室进行肿瘤标本 PD-L1 检测；使用 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 试剂盒测定 PD-L1 状态。有需要类固醇治疗的非感染性肺炎病史，或当前患有肺炎、活动性自身免疫性疾病或需要免疫抑制剂治疗性疾病的患者不符合入组标准。

患者被随机分配（1：1）接受帕博利珠单抗 200 mg（每 3 周一次）或研究者选择的以下任何一种化疗方案，所有药物均静脉内给药：紫杉醇 80-100 mg/m²（每 4 周一个周期的第 1、8 和 15 天）；多西他赛 75 mg/m²（每 3 周一次）；或伊立替康 180 mg/m²（每 2 周一次）。按照肿瘤组织学（食管鳞状细胞癌[ESCC]与食管腺癌[EAC]/胃食管交界处[GEJ]SiewertI 型 EAC）和地理区域（亚洲与非亚洲）对随机化进行分层。帕博利珠单抗或化疗持续治疗至出现不可耐受的毒性或疾病进展。对于被随机分配到帕博利珠单抗组的患者，如果临床稳定，则允许在第一次出现 RECIST v1.1（修改为可跟踪最多 10 个靶病灶，每个器官最多 5 个靶病灶）定义的疾病进展后继续接受治疗，直到至少 4 周后通过重复影像学检查确认疾病进展的第一次影像学证据。使用帕博利珠单抗治疗且未出现疾病进展的患者可治疗最长 24 个月。每 9 周进行一次肿瘤状态评估。主要有效性结局指标是针对以下共同主要研究终点人群评价的 OS：ESCC 患者、肿瘤表达 PD-L1（CPS ≥ 10）的患者和所有随机患者。其他有效性结局指标是由 BICR 根据 RECIST v1.1（修改为可跟踪最多 10 个靶病灶，每个器官最多 5 个靶病灶）评估的 PFS、ORR 和 DOR。

共有 628 例患者被入组并随机分配到帕博利珠单抗组（n = 314）或研究者选择的治疗方案组（n = 314）。在这 628 例患者中，167 例（27%）为表达 PD-L1（CPS ≥ 10）的 ESCC。在这 167 例患者中，85 例患者被随机分配到帕博利珠单抗组，82 例患者被随机分配到研究者选择的治疗方案组[紫杉醇（n = 50）、多西他赛（n = 19）或伊立替康（n = 13）]。这 167 例患者的基线特征为：中位年龄 65 岁（范围：33-80 岁）；51% 的年龄为 65 岁或以上；84% 为男性；32% 为白人，68% 为亚洲人；38% 的 ECOGPS 为 0，62% 的 ECOGPS 为 1。90% 疾病分期为 M1，10% 疾病分期为 M0。在入组之前，99% 的患者接受了以铂类药物为基础的治疗，84% 的患者还接受了氟尿嘧啶类药物治疗。33% 的患者之前接受过紫杉类药物治疗。

在 ESCC 患者中观察到的 OS 风险比为 0.77（95% CI：0.63，0.96），在肿瘤表达 PD-L1 CPS ≥ 10 的患者中为 0.70（95% CI：0.52，0.94），在所有随机化患者中为 0.89（95% CI：0.75，1.05）。对肿瘤表达 PD-L1（CPS ≥ 10）的 ESCC 患者进行进一步分析，观察到随机分配到帕博利珠单抗组治疗的患者与化疗患者相比，OS 有所改善。表 16 和图 19 总结了 KEYNOTE-181 中 CPS ≥ 10 的 ESCC 患者的关键有效性指标。

共有包括入组全球研究的 11 名患者和入组中国扩展研究的 112 名患者在内的总计 123 名中国患者被随机，62 名患者被随机分配至帕博利珠单抗组，61 名患者被随机分配至研究者选择的多西他赛、紫杉醇或伊立替康单药静脉给药。

在 ESCC 患者中观察到的 OS 风险比为 0.55（95% CI：0.37，0.83），在肿瘤表达 PD-L1 CPS ≥ 10 的患者中为 0.34（95% CI：0.17，0.69），在所有随机化患者中为 0.55（95% CI：0.36，0.82）。对肿瘤表达 PD-L1（CPS ≥ 10）的 ESCC 患者进行进一步分析显示，与 KEYNOTE-181 全球研究一致，与化疗相比帕博利珠单抗为既往接受过治疗的晚期或转移性肿瘤表达 PD-L1（CPS ≥ 10）的 ESCC 患者提供了具有临床意义的 OS 改善。OS 的 HR 为 0.38（95% CI：0.19，0.77）。帕博利珠单抗的中位 OS 为 12.0 个月，化疗的中位 OS 为 5.4 个月。

头颈部鳞状细胞癌

KEYNOTE-048：在一线 HNSCC 患者中开展的单药治疗或联合治疗对照试验

KEYNOTE-048 是一项在 882 例未接受过针对转移性疾病全身治疗的转移性 HNSCC 患者或局部治疗无法治愈的复发性 HNSCC 患者中开展的多中心、随机、开放性、阳性对照试验，探索了帕博利珠单抗的疗效。两年内接受过全身治疗的自身免疫性疾病患者或患有需要接受免疫抑制治疗疾病的患者不符合入组标准。按照肿瘤 PD-L1 表达（TPS ≥ 50% 或<50%）（根据 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 试剂盒检测结果）、HPV 状态（阳性或阴性）（根据 p16IHC）和 ECOG 体力状态评分（0 或 1）对随机分组进行分层。患者按照 1：1：1 随机分配至以下治疗组之一：

帕博利珠单抗持续治疗至研究者确认达到 RECIST v1.1 定义的疾病进展、发生不可接受的毒性或最长约 24 个月的研究治疗。如果出现 RECIST 定义的疾病进展之后，根据研究者的判断，患者临床稳定并可以临床获益，则允许继续帕博利珠单抗治疗。在第 9 周进行肿瘤状态评估，之后在第一年每 6 周进行一次肿瘤状态评估，此后每 9 周进行一次评估直至第 24 个月。

主要疗效结局指标为 OS 和 BICR 根据 RECIST V1.1 评估的 PFS，在 CPS ≥ 20 的亚组患者、CPS ≥ 1 的亚组患者和总体人群中依次进行检验。

研究人群特征为：中位年龄 61 岁（范围：20-94 岁），65 岁或以上者占 36%，83% 为男性，73% 为白人，20% 为亚洲人，2.4% 为黑人；61% 患者的 ECOG 体力状态评分为 1；79% 患者既往/目前为吸烟者。22% 患者的肿瘤为 HPV 阳性，23% 患者的肿瘤 PD-L1 表达为 TPS ≥ 50%，且 95% 的患者为 IV 期疾病（IVA 期 19%、IVB 期 6% 和 IVC 期 70%）。85% 患者的肿瘤 PD-L1 表达为 CPS ≥ 1，43% 为 CPS ≥ 20。

该试验证明，在预先定义的期中分析，与随机化接受西妥昔单抗和化疗联合治疗相比，随机化接受帕博利珠单抗单药治疗的 PD-L1 CPS ≥ 1 的亚组患者的 OS 具有统计学显著改善。在期中分析和最终分析时，总体人群的 OS 在帕博利珠单抗单药治疗组和对照组之间无显著差异。表 18 总结了帕博利珠单抗单药治疗对 CPS ≥ 1 和 CPS ≥ 20 的 HNSCC 患者的有效性结果。图 21 总结了 CPS ≥ 1 的 HNSCC 亚组患者的 OS 结果。

在预设的帕博利珠单抗单药对比西妥昔单抗联合化疗的 OS 最终分析中，在 CPS ≥ 1 的亚组患者中风险比为 0.74（95% CI：0.61，0.90），在 CPS ≥ 20 的亚组患者中风险比为 0.58（95% CI：0.44，0.78）。

LEAP-010： 在一线 HNSCC 患者中开展的联合治疗对照试验

LEAP-010 是一项评价帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比帕博利珠单抗作为 PD-L1 选择（CPS ≥ 1）受试者人群复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌一线治疗的 III 期、随机、安慰剂对照研究。帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比帕博利珠单抗单药在主要分析时未显示 OS 改善。全球共入组 255 例受试者接受帕博利珠单抗单药治疗。中国共入组 51 例受试者接受帕博利珠单抗单药治疗。该研究提供了一线复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌受试者接受帕博利珠单抗单药治疗的有效性数据。

中位随访时间为 12.8 个月（范围：0.3 到 35.7 个月）。在预先设定的期中分析时，全人群的中位 OS 为 17.9 个月（95% CI：13.8，21.6）。BICR 根据 RECIST 1.1 评估的中位 PFS 为 2.8 个月（95% Cl：2.0，4.0）。BICR 根据 RECIST 1.1 评估的 ORR 为 25.4%（95% Cl：19.1，32.6），中位 DOR 未达到（范围：1.4 + 至 20.2 + 个月）。

KEYNOTE-177：在一线 MSI-H 或 dMMRCRC 患者中开展的对照性试验

KEYNOTE-177 是一项在 307 例既往未接受过治疗的不可切除或转移性 MSI-H 或 dMMR CRC 患者中开展的多中心、随机、开放性、阳性对照试验，探索了帕博利珠单抗的疗效。分别采用聚合酶链反应（PCR）或免疫组化（IHC）在本地检测肿瘤的 MSI 或 MMR 状态。患有自身免疫性疾病或需要免疫抑制剂治疗疾病的患者不适合参加本研究。

患者随机（1：1）接受帕博利珠单抗 200 mg 静脉输注、每 3 周一次，或研究者选择的下列化疗方案（静脉给药、每 2 周一次）：

持续帕博利珠单抗或化疗，直至出现研究者按照 RECIST v1.1 定义的疾病进展或者发生不可接受的毒性反应。使用帕博利珠单抗治疗且未出现疾病进展的患者可治疗最长 24 个月。每 9 周进行一次肿瘤状态评估。对随机分配至化疗组的患者在出现疾病进展时给予其帕博利珠单抗治疗。主要有效性结局是通过 BICR 根据 RECIST v1.1 评估的 PFS 和 OS。其它有效性结局指标是 ORR 和 DOR。

共纳入 307 例患者并随机分配至帕博利珠单抗组（n = 153）或化疗组（n = 154）。这 307 例患者的基线特征为：中位年龄 63 岁（范围：24-93 岁）；47% 的患者年龄为 65 岁或以上；50% 为男性；75% 为白种人，16% 为亚裔；52% 的患者 ECOG PS 为 0，48% 的患者 ECOG PS 为 1；27% 的患者既往接受了辅助或新辅助化疗。突变状态：纳入的患者中 22% 的患者为RAS（KRAS和NRAS）和BRAF基因均为野生型，25% 的患者为BRAF V600E 基因突变型。研究中大约 49% 的患者被判定为KRAS和NRAS基因均为野生型，24% 的患者为KRAS或NRAS基因突变型，27% 的患者无法评估（其中一个基因为野生型另一个基因缺失或无法确定，或者两个基因的突变状态均缺失或无法确定）。随机分配至化疗组的 154 例患者中，143 例患者按照方案接受化疗。这 143 例患者中，56% 的患者接受 mFOLFOX6 治疗，44% 的患者接受 FOLFIRI 治疗，70% 的患者接受贝伐珠单抗 + mFOLFOX6 或 FOLFIRI 治疗，11% 的患者接受西妥昔单抗 + mFOLFOX6 或 FOLFIRI 治疗。

这项试验证实，随机分配至帕博利珠单抗组的患者与化疗组相比 PFS 具有统计学显著改善。中位随访时间是 27.6 个月（范围：0.2 至 48.3 个月）。在总体人群中，帕博利珠单抗组的中位 OS 未达到（95% CI：未达到，未达到），化疗组中位 OS 为 34.8 个月（95% CI：26.3，未达到），风险比为 0.77（95% CI：0.54，1.09）。帕博利珠单抗组和化疗组患者在 12 个月和 24 个月的总生存率分别为 78% 对比 74%，68% 对比 60%。在对 PFS 进行分析时，OS 数据尚未成熟（OS 最终分析所需事件数的 66%）。随机至化疗组的患者有 59% 随后交叉使用包括帕博利珠单抗在内的抗 PD-1/PD-L1 治疗，而 OS 分析并未对这一可能的混杂因素进行校正。表 19 和图 22 总结了 KEYNOTE-177 的关键有效性结果。

对KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型的患者进行的预设的亚组分析显示，帕博利珠单抗组的中位 PFS 未达到，化疗组为 10.2 个月。对于这一亚组人群的中位 OS，帕博利珠单抗组未达到（n = 34，95% CI：32.4，未达到），化疗组为 34.2 个月（n = 35，95% CI：16.6，未达到），风险比为 0.44（95% CI：0.19，1.00）。帕博利珠单抗组和化疗组患者在 12 个月和 24 个月的总生存率分别为 94% 对比 77%，79% 对比 58%。表 20 和图 23 总结了 KEYNOTE-177 中这一亚组人群的关键有效性结果。

使用 EORTC QLQ-C30 对患者报告结局（PROs）进行的探索性分析显示，在预先指定的第 18 周，接受帕博利珠单抗治疗的患者的整体健康状况/生活质量、功能（即躯体、角色、社会）和疲劳有所改善，而接受化疗的患者则有所下降。在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，整体健康状况/生活质量从基线开始的改善持续到第 45 周。此外，观察到与化疗相比，接受帕博利珠单抗治疗的患者整体健康状况/生活质量（HR 0.61；95% CI：0.38，0.98）、躯体（HR 0.50；95% CI：0.32，0.81）和社会功能（HR 0.53；95% CI：0.32，0.87）、疲劳（HR 0.48；95% CI：0.33，0.69）至恶化时间延长。这些结果应在开放性研究设计的背景下加以解释，因此需谨慎解读。

LEAP-012：与仑伐替尼和 TACE 联用，治疗不可切除的非转移性 HCC 患者的对照试验

LEAP-012 是一项多中心、随机（1：1）、双盲、阳性对照试验，研究了帕博利珠单抗和仑伐替尼联合 TACE 治疗不可切除的非转移性 HCC 的有效性。该研究入组了 480 例无大血管侵犯且所有病灶均可接受 TACE 的患者。患有活动性自身免疫性疾病或任何需要免疫抑制治疗性疾病的患者不符合研究资格。

随机分层按研究中心，甲胎蛋白（AFP）： ≤ 400 ng/mL vs >400 ng/mL，ECOGPS：0 vs 1，白蛋白-胆红素（ALBI）1 级 vs 2 或 3 级，以及肿瘤负荷，定义为筛选时的肿瘤数量和最大肿瘤大小（cm）的总和（ ≤ 6 vs >6 至 ≤ 12 vs >12）。

将患者按 1：1 的比例随机分配至以下两个治疗组之一：

每个病灶最多接受 2 次 TACE 治疗。系统性治疗持续至疾病进展或发生不可接受的毒性。在 TACE 操作前 2 天和后 7 天暂停仑伐替尼给药。帕博利珠单抗最多持续给予 24 个月。在基线进行肿瘤状态评估，随后每 9 周进行一次。

研究人群的特征为中位年龄 66 岁（范围：21-87），55% 年龄 ≥ 65 岁；20% 白人、72% 亚裔和 1% 黑人；89%ECOG PS 为 0，11%ECOG PS 为 1；AFP ≤ 400 ng/mL（84%）和>400 ng/mL（ 16%）；ALBI1 级（72%）和 2 级（28%）；肿瘤负荷 ≤ 6（48%）、>6 和 ≤ 12（49%）和>12（3.1%）。

主要有效性结局指标为 BICR 根据 RECIST v1.1 评估的 PFS（修订为每个器官最多 5 个靶病灶，肝内新发病灶必须符合肝脏影像报告和数据系统[LI-RADS]5 项明确标准）和 OS。其他有效性结局指标包括 ORR 和 DOR（由 BICR 根据 RECIST v1.1 进行评估）。

该试验证明了，与安慰剂联合 TACE 组相比，在随机分配至帕博利珠单抗和仑伐替尼联合 TACE 组患者的 PFS 具有统计学显著改善。

有效性结果总结于表 21 和图 24。 

总计 208 例中国患者入组 LEAP-012。PFSHR 为 0.53（95% CI：0.37，0.75），帕博利珠单抗和仑伐替尼联合 TACE 组中位 PFS 为 16.6 个月（95% CI：14.3，17.9），安慰剂联合 TACE 组中位 PFS 为 6.5 个月（95% CI：4.7，10.2）。OSHR 为 0.58（95% CI：0.34，0.97）。

表 22、图 25 总结了 LEAP-012 中国亚组不可切除的非转移性 HCC 患者中的有效性结果。

KEYNOTE-394：在既往接受过索拉非尼（一种抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂 TKI）或含奥沙利铂化疗的 HCC 患者中进行的对照试验

KEYNOTE-394 试验是一项在 453 例既往接受过索拉非尼或含奥沙利铂化疗的 HCC 患者中开展的多中心、随机、安慰剂对照、双盲试验，探索了帕博利珠单抗的疗效。患有在 2 年内需要全身治疗的自身免疫性疾病或需要免疫抑制治疗的疾病的患者不符合入选标准。

按既往治疗（索拉非尼 vs 含奥沙利铂方案化疗）、大血管侵犯、病因学（乙型肝炎病毒[HBV] vs 其他（丙型肝炎病毒[HCV]，非感染））进行分层随机化。患者随机（2：1）接受帕博利珠单抗 200 mg 静脉给药，每 3 周一次或安慰剂治疗。

帕博利珠单抗治疗持续至由 BICR 根据 RECIST v1.1 定义的疾病进展、发生不可接受的毒性或最长 24 个月。如果患者的临床状况稳定且研究者认为患者可以获得临床获益，则允许患者在出现 RECIST 定义的疾病进展后继续接受帕博利珠单抗治疗。每 6 周进行一次肿瘤状态评估。主要有效性结局指标为 OS，次要有效性结局指标为 PFS、ORR 和 DoR，均由 BICR 根据 RECIST v1.1 评估。

研究人群的特征为：中位年龄为 54 岁（范围：22-82 岁），22% 为 65 岁或以上；85% 为男性；100% 为亚洲人（总体人群的 80% 来自中国）；41% 的 ECOG PS 为 0，59% 的 ECOG PS 为 1；100% 为 Child-Pugh A 级；80% 的患者为活动性乙型肝炎病毒阳性，1.3% 为活动性丙型肝炎病毒阳性，0.4% 的患者有 HBV/HCV 合并感染；91% 的患者既往接受过索拉非尼治疗，9% 的患者既往接受过含奥沙利铂化疗。患者特征还包括肝外疾病（78%）；大血管侵犯（11%）和巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）C 期（93%）和 B 期（7%），以及基线甲胎蛋白（AFP） ≥ 200 ng/mL（55%）。

在表 23、图 26 和图 27 中总结了有效性结果。

使用 EORTC QLQ-C30 对患者报告结局（PRO）终点进行预先规定的探索性分析，显示与安慰剂组相比，接受帕博利珠单抗治疗的患者从基线至第 12 周的整体健康状况/生活质量（GHS/QoL）评分降幅较小（最小二乘（LS）均值差异 = 4.43；95% CI：0.47，8.40）。在接受帕博利珠单抗治疗的患者中观察到 GHS/QoL 评分恶化时间与安慰剂治疗患者相似（HR 0.85；95% CI；0.58，1.25）。

KEYNOTE-522 研究是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验，其研究了帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇序贯多柔比星或表柔比星和环磷酰胺作为新辅助治疗及其后续作为单药辅助治疗的有效性。本研究的关键入选标准为：新诊断的既往未接受治疗的高危早期 TNBC 患者（肿瘤直径>1 cm 但 ≤ 2 cm，伴淋巴结受累，或肿瘤直径>2 cm，淋巴结受累状态不限）且，肿瘤 PD-L1 表达不限。本研究排除了 2 年内曾患需全身治疗的活动性自身免疫性疾病或需要进行免疫抑制治疗的患者。随机时根据淋巴结状态（阳性与阴性）、肿瘤大小（T1/T2 与 T3/T4）以及卡铂给药方案（每 3 周给药一次与每周给药一次）进行分层。

患者被随机分配（2：1）至以下任一治疗组中；全部研究药物均静脉滴注给药。

继续给予帕博利珠单抗或安慰剂，直至治疗完成（17 个周期）、出现妨碍根治性手术的疾病进展、在辅助治疗阶段疾病复发或出现不可耐受毒性。

主要有效性结果指标为病理学完全缓解（pCR）率和无事件生存期（EFS）。pCR 是指乳腺和淋巴结中无浸润性癌（ypT0/原位癌 ypN0），这是在进行根治性手术时由设盲的本地病理医师评估的。EFS 是指自随机化至下列事件首次发生之间的时间：妨碍根治性手术的疾病进展、局部或远处复发、第二种原发恶性肿瘤或因任何原因死亡。另一有效性结果指标为 OS。

共 1174 例患者被随机分配至帕博利珠单抗组（n = 784）和安慰剂组（n = 390）。本研究人群总体特征为：中位年龄为 49 岁（范围：22 至 80 岁），11% 的患者年龄 ≥ 65 岁；99.9% 的女性和 0.1% 的男性；白种人占 64%、亚裔占 20%、黑人占 5%、美洲印第安人或阿拉斯加本地人占 2%；87% 的患者 ECOG PS 为 0，13% 的患者 ECOG PS 为 1；56% 的患者为绝经期前状态，44% 的患者为绝经期后状态；7% 的患者为原发性肿瘤 1（T1）、68% 的患者为 T2、19% 的患者为 T3 和 7% 的患者为 T4；49% 的患者淋巴结受累为 0（N0）、40% 的患者为 N1、11% 的患者为 N2 和 0.2% 的患者为 N3；75% 的患者为总体 II 期，25% 的患者为 III 期。

该试验证实在预先设定的分析中，与安慰剂联合化疗然后安慰剂单药治疗组相比，随机分配至帕博利珠单抗联合化疗然后帕博利珠单抗单药治疗组的患者的 pCR 和 EFS 有统计学显著改善。在 EFS 分析时，OS 结果并不成熟（最终分析所需事件的 45%）。但该数据表明，帕博利珠单抗组相比安慰剂组有 OS 改善倾向。在预先设定的期中分析时，帕博利珠单抗组 784 例患者的中位随访时间为 37.8 个月（范围：2.7 至 48 个月）。表 26 和图 30 总结了有效性结果。

与 KEYNOTE-522 全球研究人群一致，该试验表明，在肿瘤表达 PD-L1 阳性（CPS ≥ 20）亚组人群中，与接受安慰剂联合化疗新辅助治疗后安慰剂治疗的患者相比，接受帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗后帕博利珠单抗辅助治疗的患者中观察到 pCR 和 EFS 有临床意义的改善。

表 26 和图 31 总结了该亚组人群的主要有效性结果。

使用 EORTC QLQ-C30 问卷评估了化疗加用帕博利珠单抗作为新辅助治疗和帕博利珠单抗作为辅助治疗对病人报告的健康相关生活质量的影响，其中评分越高表示改善，且 10 分或以上变化被认为有意义。在新辅助治疗期间超过 21 周的随访期间，两组患者的总体健康状况/生活质量评估量表评分均出现相似的下降[最小二乘法（LS）均值（95% CI）：帕博利珠单抗联合化疗组为-11.24（-12.82，-9.66），安慰剂联合化疗组为 10.20（-12.30，-8.10）]。在辅助治疗期间超过 24 周的随访期间，两组患者的总体健康状况/生活质量评估量表评分均出现相似的上升[最小二乘法（LS）均值（95% CI）：帕博利珠单抗治疗组为 2.47（1.05，3.88），安慰剂组为 2.88（1.05，4.71）]。

KEYNOTE-811 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，该研究入组了 698 例既往未接受过转移性疾病全身性治疗的晚期 HER2 阳性胃或胃食管结合部腺癌患者（不考虑 PD-L1 表达状态），考察了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗 + 含氟尿嘧啶和铂类药物化疗的有效性。患有在 2 年内需要全身治疗的自身免疫性疾病或需要免疫抑制治疗的疾病的患者不符合入选标准。随机化按 PD-L1 表达（CPS ≥ 1 或 CPS<1）、化疗方案（5-FU + 顺铂[FP]或卡培他滨 + 奥沙利铂[CAPOX]）和地理区域（欧洲/以色列/北美/澳大利亚、亚洲或世界其他地区）进行分层。患者按 1：1 的比例随机分配至以下治疗组之一；除卡培他滨需口服外，所有研究药物均通过静脉输注给药，每 3 周为一个周期：

帕博利珠单抗、曲妥珠单抗和化疗或安慰剂、曲妥珠单抗和化疗治疗将持续到 BICR 根据 RECIST v1.1 确定的疾病进展，不可耐受的毒性或完成最长 24 个月治疗。如果患者的临床状况稳定且研究者认为患者获得临床获益，则允许在 RECIST 定义的疾病进展后继续治疗。每 6 周进行一次肿瘤状态评估。

KEYNOTE-811 中，698 例接受随机分配的患者中，594 例（85%）为肿瘤表达 PD-L1 且 CPS ≥ 1。使用 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 试剂盒测定 PD-L1 状态。这 594 例患者人群的特征为：中位年龄为 63 岁（范围：19-85 岁），43% 的患者年龄为 ≥ 65 岁；80% 为男性；63% 为白种人，33% 为亚裔，0.7% 为黑人；42% 为 ECOG PS 0 分，58% 为 ECOG PS 1 分。98% 的患者患有转移性疾病（IV 期），2% 的患者患有局部晚期不可切除疾病。95%（n = 562）为非 MSI-H 肿瘤，1%（n = 8）为 MSl-H 肿瘤，4%（n = 24）为肿瘤状态未知。85% 的患者接受了 CAPOX 方案。

主要有效性结局指标为 BICR 根据 RECIST 1.1 评估的 PFS 以及 OS。次要有效性结局指标包括 BICR 根据 RECIST 1.1 评估的 ORR 和 DOR。

在总体人群中，与安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗组相比，随机分配至帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗组的患者在最终分析时的 OS（HR 0.80，95% CI 0.67，0.94；单侧 p 值 = 0.004）和在预先规定的期中分析时的 PFS（HR 0.72，95% CI 0.60，0.87；p 值 = 0.0002）均表现出具有统计学显著的改善。

在对总体人群中接受随机化的前 264 例患者（帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗组 133 例患者，安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗组 131 例患者）进行的预先规定的期中分析结果显示，与安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗组相比，随机分配至帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗组的患者的客观缓解率表现出具有统计学显著的改善（74.4% 与 51.9%，差异为 22.7%；95% CI（11.2，33.7）；单侧 p 值<0.0001）。

预先设定的亚组分析表明，在肿瘤表达 PD-L1 CPS ≥ 1 的患者群体中，在曲妥珠单抗和化疗中加用帕博利珠单抗显示出更大的获益。

表 33 以及图 34 和 35 总结了肿瘤表达 PD-L1 CPS ≥ 1 这一预先设定的患者亚组在最终分析时的有效性结果。

KEYNOTE-811 研究中总计有 121 例中国患者进行了随机分组：帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗组中有 60 例患者，安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗组中有 61 例患者。KEYNOTE-811 研究入组的大部分中国患者为肿瘤表达 PD-L1 且 CPS ≥ 1（105[87%]），其中帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗组与安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗组分别有 52 例和 53 例患者。治疗组间的基线特征均衡。中国亚组患者的 PFS 和 OS 的主要分析结果显示了与全球人群结果一致的治疗获益。

尚未开展帕博利珠单抗的生育力研究。猴 1 个月和 6 个月重复给药毒性试验中，帕博利珠单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，但研究中的大部分动物尚未性成熟。

通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是 PD-1/PD-L1 通路的主要功能之一。阻断妊娠啮齿类动物模型的 PD-L1 信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予帕博利珠单抗有潜在的风险，包括流产或死胎的比例增加。子代未出现与阻断 PD-1 信号通路相关的畸形。PD-1 基因敲除的小鼠出现免疫介导紊乱。基于帕博利珠单抗的作用机制，胎仔暴露于帕博利珠单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。

其他毒性：在动物模型中，抑制 PD-1 信号通路可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比，感染结核分枝杆菌的 PD-1 基因敲除小鼠存活率明显降低，这与 PD-1 基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1 基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。自然感染慢性乙肝病毒的黑猩猩给予帕博利珠单抗，血清中丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、谷氨酸转肽酶明显升高，该变化停药后仍维持至少 1 个月。