维达莎（注射用阿扎胞苷）

禁用于晚期恶性肝肿瘤患者（见【注意事项】）。

禁用于已知对阿扎胞苷或甘露醇过敏的患者。

阿扎胞苷是胞嘧啶核苷类似物，通过引起 DNA 去甲基化和对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒作用而产生抗肿瘤作用。阿扎胞苷在体外对 DNA 甲基化有最大抑制作用时的浓度对 DNA 的合成未见明显的抑制作用。

DNA 的去甲基化可修复基因的正常功能，该功能对于细胞的分化和增殖起关键作用。阿扎胞苷的细胞毒作用可引起处于快速分裂状态的细胞死亡，包括对正常生长调控机制不产生应答的癌细胞。非增殖期的细胞对阿扎胞苷相对不敏感。

在 6 名 MDS 患者中研究了 75 mg/m²单次皮下给药和 75 mg/m²单次静脉给药后阿扎胞苷的药代动力学特征。皮下给药后阿扎胞苷快速吸收；峰血浆浓度 750 ± 403 ng/ml 出现在给药后 0.5 小时。

基于曲线下面积，阿扎胞苷皮下给药相对于阿扎胞苷静脉给药的生物利用度约为 89%。静脉给药后，平均分布容积是 76 ± 26 L，平均表观皮下给药清除率是 167 ± 49 L/小时，皮下给药后平均半衰期是 41 ± 8 分钟。25~100 mg/m²剂量范围内，21 名癌症患者中阿扎胞苷皮下给药的 AUC 和 C_max大致与剂量成比例。以推荐剂量方案多次给药并未导致药物蓄积。

已发表的研究表明尿液排泄是阿扎胞苷及其代谢产物的主要消除途径。经静脉途径给予 5 名癌症患者放射性阿扎胞苷后，放射性剂量的累积尿液排泄率为 85%。3 天内，粪便排泄占给予放射性的 < 1%。¹⁴C-阿扎胞苷皮下给药后尿液中放射性的平均排泄率是 50%。静脉给药和皮下给药后总放射性（阿扎胞苷及其代谢产物）的平均消除半衰期相似，约为 4 小时。

癌症患者中，比较了每天以 75 mg/m²/d 的剂量皮下给药（第 1~5 天）后，6 名正常肾功能患者（CLcr > 80 mL/min）与 6 名重度肾损害患者（CLcr < 30 mL/min）间阿扎胞苷的药代动力学特征。

重度肾损害使单次皮下给药后阿扎胞苷暴露量增加约 70%，多次皮下给药后的暴露量增加 41%。该暴露量增加未伴有不良事件增加。暴露量与接受 100 mg/m²的正常肾功能患者中的暴露量相似。因而，不建议进行第 1 周期的剂量调整。

尚未研究肝损害、性别和年龄对阿扎胞苷药代动力学特征的影响。

在 12 名中国患者考察了给予阿扎胞苷推荐剂量 75 mg/m²后的药代特征，并将其与北美患者观察到的药代参数进行比较。

根据中国患者和北美患者的数据，中国 MDS 患者的阿扎胞苷药代特征和药代参数（除了 C_max）处于北美 MDS 患者或其他血液学恶性肿瘤的药代特征和药代参数范围之内。

未进行阿扎胞苷正式临床药物相互作用研究。

一项人肝脏组织与阿扎胞苷孵育的体外研究表明阿扎胞苷可以通过肝脏代谢。尚未研究阿扎胞苷代谢是否受到已知微粒体酶抑制剂或诱导剂的影响。

一项培养人肝细胞的体外研究表明最高达 100 µM 浓度（静脉给药 C_max = 10.6 µM）的阿扎胞苷未导致 CYP2B6 和 CYP2C8 的任何抑制。阿扎胞苷抑制其它细胞色素 P450（CYP）酶的可能尚不清楚。

人培养肝细胞的体外研究表明浓度为 1.0 µM 至 100 µM 的阿扎胞苷不诱导 CYP 1A2、

2C19 或 3A4/5。

骨髓增生异常综合征（MDS）

研究 CALGB 9221 是一项在 53 家美国研究中心进行的对患有骨髓增生异常综合征（MDS）的任何 5 种 FAB 亚型之一的患者中比较阿扎胞苷皮下给药加支持治疗与仅支持治疗（“观察”）的安全性和疗效的随机、开放性、对照试验，这 5 种亚型包括：难治性贫血（RA）、RA 伴环形铁粒幼红细胞（RARS）、RA 伴原始细胞增多（RAEB）、RA 伴原始细胞增多-转化型（RAEB-T）以及慢性粒-单核细胞白血病（CMML）。

如果满足一个或多个以下标准，则 RA 和 RARS 患者可入选：需要浓缩红细胞输注；血小板计数 ≤ 50.0 x 10⁹/L；需要血小板输注；或中性粒细胞减少（ANC <1.0 x 10⁹/L）伴需要抗生素治疗的感染。拟不入选急性髓系白血病（AML）患者。

本研究中允许的支持治疗包括血液制品、抗生素、止吐药、镇痛药和解热药。禁止使用造血生长因子。基线患者和疾病特征总结见表 5；两个组相似。

每 4 周中，连续 7 天每天皮下给予 75 mg/m²阿扎胞苷。如果 2 个治疗周期后未见获益，则将剂量增加至 100 mg/m²。基于血液应答或肾脏毒性，减小剂量和/或延迟给药。

如果观察组中的患者发生骨髓原始细胞增加、血红蛋白降低、红细胞输注需求增加或血小板降低或如果需要血小板输注或出现需要抗生素治疗的临床感染，则根据方案允许他们交叉接受阿扎胞苷治疗。为评估疗效，主要终点是缓解率（在表 6 中定义）。

入选研究的 191 名患者中，根据独立审查（裁定的诊断）发现 19 名患者基线时具有 AML 诊断。从缓解率的主要分析中排除了这些患者，虽然在随机化的所有患者的意向治疗（ITT）分析中纳入了这些患者。随机化至观察组的患者中约 55% 交叉接受阿扎胞苷治疗。

阿扎胞苷治疗的未患 AML 的患者中总缓解率（CR + PR）为 15.7%（对于所有阿扎胞苷随机化患者，包括 AML 患者，总缓解率为 16.2%），显著高于观察组中的应答率 0%（p<0.0001），具有统计学意义（表 7）。

达到 CR 或 PR 的大多数患者基线时具有 2 或 3 个细胞系异常（79%； 11/14），且基线时骨髓原始细胞升高或具有输血依赖性。对阿扎胞苷有应答的患者中骨髓原始细胞百分比降低，或血小板、血红蛋白或白细胞增加。大于 90% 的缓解者直至第 5 个治疗周期时开始显示这些变化。具有输血依赖性的所有患者在 PR 或 CR 期间不再依赖输血。

PR 或更好临床缓解的平均和中位持续时间据估计分别为 512 和 330 天；治疗完成时 75% 的缓解患者仍然处于 PR 或更好的缓解状态。所有 MDS 亚型和裁定 AML 基线诊断的患者中，均发生缓解。

观察组中交叉接受阿扎胞苷治疗的患者（47 名患者）缓解率为 12.8%。

研究 CALGB 8921 是一项在患 RAEB、RAEB-T、CMML 或 AML 的 72 名患者中开展的多中心、开放性、单组研究。采用与上文相似的标准时，皮下阿扎胞苷治疗的缓解率（CR + PR）为 13.9%。PR 或更好的临床缓解的平均和中位持续时间据估计分别为 810 和 430 天；研究参与完成时 80% 缓解患者仍然处于 PR 或更好的缓解状态。阿扎胞苷剂量使用方案与前述对照研究中使用的方案相似。

在没有达到 PR 或更好缓解标准的患者中仍观察到受益，但是被认为是“改善”。约 24% 阿扎胞苷治疗的患者被视为改善，约 2/3 患者不再依赖于输血。观察组中，仅 5/83 名患者满足改善标准；没有患者不再依赖于输血。

关键临床研究(AZAPHGL2003CL001)是一项国际多中心、开放性、随机试验，在按照 FAB 分类 RAEB、RAEB-T 或改良 CMML 且按照 IPSS 分类为中危-2 和高危的 MDS 患者中进行。入组研究的 358 名患者中，179 名被随机化接受阿扎胞苷加最佳支持治疗（BSC），179 名被随机化接受常规治疗方案（CCR）加 BSC（105 名仅接受 BSC，49 名接受低剂量阿糖胞苷，25 名接受阿糖胞苷和蒽环类化疗）。主要疗效终点为总生存期。

阿扎胞苷组与 CCR 组的基线参数具有可比性。患者的中位年龄是 69 岁（范围为 38~88 岁），98% 是高加索人，70% 是男性。基线时，按 FAB 分类，95% 患者具有较高风险：RAEB（58%），RAEB-T（34%），及 CMML（3%）。按照 IPSS 分类，87% 具有较高风险：中危-2（41%），高危（47%）。基线时，32% 患者满足 AML 的 WHO 标准。

每 28 天中，连续 7 天每天皮下给予 75 mg/m²剂量的阿扎胞苷（28 天为 1 个治疗周期）。

患者继续治疗，直至疾病进展、缓解后复发或发生不可耐受的毒性。阿扎胞苷组患者接受中位数为 9 个周期的治疗（范围 1~39），仅 BSC 组患者接受中位数为 7 个周期的治疗（范围 1~26），低剂量阿糖胞苷组患者接受中位数为 4.5 个周期的治疗（范围 1~15），阿糖胞苷和蒽环类化疗组患者接受中位数为 1 个周期的治疗（范围 1~3，即诱导加 1 或 2 个巩固周期）。

意向治疗分析中，显示阿扎胞苷治疗的患者与 CCR 治疗的患者相比，总生存期具有统计学显著性差异（中位生存期分别为 24.5 个月和 15.0 个月；分层对数秩检验 p = 0.0001）。

描述该治疗效应的风险比为 0.58（95% CI：0.43，0.77）。

由于阿扎胞苷治疗，对红细胞输注的需求降低（参见表 8）。

基线时具有红细胞输注依赖性的阿扎胞苷治疗患者开始不再依赖于输血，不依赖于红细胞输注的中位持续时间为 13.0 个月。

MDS-002 是一项在中国高风险骨髓增生异常综合征成年受试者中评估皮下注射阿扎胞苷有效性、安全性和药代动力学的 2 期、开放标签、单臂试验。

本研究入组的患者为中国男性和女性患者，年龄 ≥ 18 岁，经诊断为难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)，或难治性贫血伴原始细胞增多转变型（RAEB-T），且根据 IPSS 评分系统确诊为中危 2(Int-2)或高危或诊断为骨髓增生异常慢性粒单核细胞性白血病（CMML）。

所有受试者均接受阿扎胞苷皮下注射（SC）剂量 75 mg/m2/day，连续 7 天，每 28 天为一个周期。研究的主要目的为血液学缓解率（完全缓解[CR],部分缓解[PR],疾病稳定[SD]和血液学改善（HI）采用国际工作组（IWG）2000 标准进行评估）。

研究纳入的总共 72 名受试者选自 11 家研究中心。入组的 72 名受试者中有 46 名受试者接受了至少 6 个周期的治疗。申办方确定的总体缓解率（CR + PR + SD）（采用基于 IWG 2000 疗效标准）为 95.8%（69/72），52.8% (38/72)的患者达到了任何 HI。申办方评估达到了主要 HI（红系细胞、血小板和中性粒细胞）的患者比例分别为 35.8%（24/67）、37.9%（22/58）和 21.8%（12/55）。

此外，申办方评估确定的合并总体缓解率（CR + PR + HI）为 52.8%（38/72）。研究者确定的总体缓解率（CR + PR + SD）为 70.8%。

阿扎胞苷对细菌（鼠伤寒沙门菌 TA100、trpE8 菌株、大肠杆菌株 WP14 Pro、WP3103P、WP3104P、CC103 的 Ames 试验）和哺乳动物细胞（小鼠淋巴瘤细胞和人淋巴母细胞体外定向基因突变试验）有致突变作用。

体外微核试验中，阿扎胞苷可诱导小鼠淋巴瘤细胞 L5178Y 和叙利亚仓鼠胚胎细胞中的微核，显示其有致染色体断裂的作用。

雄性小鼠连续 3 天给药阿扎胞苷 9.9 mg/m²（以 mg/m²计，约为人每日推荐剂量的 9%）后，与未给药的雌性小鼠交配，导致生育力降低，并引起胎仔在出生前后的发育过程中死亡。

雄性大鼠连续 11 或 16 周给药阿扎胞苷 15~30 mg/m²（以 mg/m²计，约为人每日推荐剂量的 20~40%），每周给药 3 次，导致睾丸和附睾重量减轻和精子数降低，并引起交配的雌性大鼠的妊娠率降低和胚胎丢失增加。另一项相关研究中，雄性大鼠连续 16 周给药阿扎胞苷 24 mg/m²，引起与其交配后妊娠的雌性大鼠的异常胚胎增加（在妊娠第 2 天检查）。

早期胚胎毒性研究中，小鼠于妊娠第 10 天单次腹腔注射阿扎胞苷 6 mg/m²（以 mg/m²计，约为人每日推荐剂量的 8%），子宫内胚胎死亡率（含增加的吸收胎）为 44%。小鼠于妊娠第 15 天或之前给药阿扎胞苷 3~12 mg/m²（以 mg/m²计，约为人每日推荐剂量的 4%~16%），引起大脑发育异常。

大鼠于妊娠第 4~8 天（植入后）腹腔注射阿扎胞苷 6 mg/m²（以 mg/m²计，约为人每日推荐剂量的 8%），阿扎胞苷显示有明显的胚胎毒性，在植入前期（妊娠第 1~3 天）给药阿扎胞苷，对胚胎未见不良影响。

大鼠分别于妊娠第 9、10、11 或 12 天单次腹腔注射阿扎胞苷 3~12 mg/m²（以 mg/m²计，约为人每日推荐剂量的 8%），显示有致畸作用，导致多种胚胎异常，如中枢神经系统（CNS）异常（露脑/脑疝），肢体异常（短肢、畸形足、并趾症、少趾畸形），以及其它异常（小颌，腹裂，水肿和肋骨异常），于妊娠第 9 和 10 天给药时，阿扎胞苷引起胚胎死亡，妊娠第 9 天给药最高剂量时，阿扎胞苷组的每窝平均存活动物减少至对照组的 9%。

小鼠 52 周的致癌试验中，雌性小鼠腹腔注射阿扎胞苷 2.2 mg/kg（6.6 mg/m²），约为人每日推荐剂量的 8%（以 mg/m²计），每周给药 3 次，可诱发造血系统肿瘤。小鼠 50 周的致癌试验中，小鼠腹腔注射阿扎胞苷 2 mg/kg（6 mg/m²），约为人每日推荐剂量的 8%（以 mg/m²计），每周给药 1 次，可见淋巴网状系统、肺、乳腺和皮肤的肿瘤发生率增加。

致瘤性试验中，大鼠给药阿扎胞苷 15 或 60 mg/m²（以 mg/m²计，约为人每日推荐剂量的 20~80%），每周给药 2 次，与对照组相比，睾丸肿瘤发生率增加。