波依定（非洛地平缓释片）

（1）2.5 mg；（2）5 mg。

本品为二氢吡啶类钙通道拮抗剂（钙通道阻滞剂），其作用是可逆性竞争二氢吡啶结合位点，阻断血管平滑肌和人工培养的兔心房细胞的电压依赖性 Ca^{2 +} 电流，并阻断 K ⁺ 诱导的鼠门静脉挛缩。

体外研究表明，本品对血管平滑肌选择性抑制作用强于对心肌作用；在体外可检测到负性肌力作用，但是在整体动物中未观察到此作用。

本品可使外周血管阻力下降而致血压降低，该药理作用与用药剂量相关，并有伴随反射性心率增加。在动物和人体内观察到本品对外周血管阻力的降低作用而致轻度利尿作用。

本品的降压作用呈剂量依赖性，与血药浓度呈正相关。在第一周用药时可有反射性心率增加，但该作用随时间而减少。长期给药心率可能增加 5-10 次/分钟，β-阻滞剂可对抗此作用。本品单用或与β-阻滞剂合用时不影响心电图的 P-R 间期。临床研究和电生理研究显示，本品单用或与β-阻滞剂合用对心脏传导（P-R、P-Q 和 H-V 间期）没有显著影响。

在对没有左心室功能不全的高血压患者的临床试验中，未发现明确的负性肌力作用。

本品可减低肾血管阻力而不影响肾小球滤过。在第一周用药时可见轻度利尿、尿钠增多和尿钾增多作用，短期和长期治疗不影响电解质。

在对高血压患者的临床试验中发现本品可增加血浆去甲肾上腺素水平。

抗心绞痛作用：非洛地平通过扩张冠脉血管起作用，也可改善心脏的灌注和供氧。通过降低外周动脉阻力（降低后负荷）减少心脏工作负荷，这可降低心肌的氧需求。非洛地平可缓解冠脉痉挛。

对稳定性劳累诱发的心绞痛患者，非洛地平可改善运动耐量并减少心绞痛发作。

在治疗的初期，心率短暂地反射性加快，波依定合用β受体阻滞剂可消除该作用。作用起效时间为 2 小时，作用维持 24 小时。

非洛地平可与β受体阻滞剂合用或作为单一疗法治疗心绞痛。

本品口服吸收完全并经历广泛首过代谢，生物利用度约为 20%。血药浓度达峰时间出现在服药后 2.5-5 小时。血药浓度峰值和药时曲线下面积（AUC）在 20 mg 范围内随剂量线性增加。本品的血浆蛋白结合率约 99%。

年轻、健康受试者口服 10 mg 本品后，平均峰谷稳态血药浓度分别为 7 nmol/L 和 2 nmol/L。高血压患者（平均年龄 64 岁）口服 20 mg 本品后的平均峰谷稳态血药浓度分别为 23 nmol/L 和 7 nmol/L。由于本品的半数有效浓度为 4-6 nmol/L，所以根据不同患者，口服 5-10 mg 本品或口服 20 mg 本品，均可期望达到 24 小时降压效应。本品在年轻、健康受试者体内的全身血浆清除率约为 1.2L/min，表观分布容积约为 10L/kg。

本品的血药浓度随年龄增加，老年高血压患者（平均年龄 74 岁）的平均清除率仅为年轻人（平均年龄 26 岁）的 45%，稳态时年轻患者的 AUC 只为老年人的 39%。

本品的生物利用度受饮食影响。当给予高脂餐或碳水化合物饮食时，C_max增加 60%，AUC 未见改变。少量清淡饮食（桔子汁、烤面包和谷类食物）不影响本品的药动学特征。在饮用葡萄柚果汁时，本品的生物利用度大约增加 2 倍。未见桔子汁改变本品的动力学行为。

高血压患者服用本品后，稳态时的平均血药浓度峰值比单剂量给药高 20%。降压作用与非洛地平的血药浓度相关。

本品在肝功能不全患者体内的清除率为正常年轻受试者的 60%。肾功能不全不改变本品的血药浓度曲线，但是由于尿排泄量下降，所以血浆中的代谢物（无活性）浓度增高。

动物试验表明本品可透过血-脑脊液屏障和胎盘屏障。

在被称作 HOT（高血压理想治疗）的研究中，18790 名轻中度高血压患者接受非洛地平治疗，需要时联合应用 ACE 抑制剂、β受体阻滞剂和/或利尿剂，使 93% 的患者的舒张压（DBP） ≤ 90 mmHg。

在同一研究中的伴有 2 型糖尿病（n = 1501）的患者中，目标舒张压 ≤ 80 mmHg 组的心血管事件的发生率（11.9/1000 患者年）比目标舒张压低于 90 mmHg 组的（24.4/1000 患者年）明显降低（50%）。

波依定是瑞典 STOP-2 研究所用的 2 种钙拮抗剂中的 1 种，该研究受试者为 6614 名年龄在 70-84 岁的患者。该研究表明，与常规的β受体阻滞剂和/或利尿剂治疗方法相比，用二氢吡啶类钙拮抗剂起始高血压治疗，并在需要时加用β受体阻滞剂的治疗方法对心血管死亡率没有额外影响。

对于高血压患者的治疗，波依定可用于单一治疗或与其它抗高血压药如β受体阻滞剂、利尿剂或 ACE 抑制剂联合用药。

在中国完成的临床研究：

中国的 HOT（高血压理想治疗）的研究在 53040 例中国高血压患者中进行了为期 10 周的临床观察，采用 HOT 研究的 5 步治疗方案（略有更改）：第 1 步为波依定 5 mg 一日一次；第 2 步为波依定 5 mg 一日一次联合使用倍他乐克 25 mg 一日 2 次或低剂量的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）：第 3 步为波依定 10 mg 一日一次联合使用倍他乐克 25 mg 一日 2 次或低剂量的 ACEI：第 4 步为波依定 10 mg 一日一次联合使用倍他乐克 50 mg 一日 2 次或高剂量（加倍）的 ACEI：第 5 步为在第 4 步的基础上联合使用氢氯噻嗪 12.5 mg-25.0 mg。主要指标为第 10 周时的降压达标率（血压<140/90 mmHg）。结果显示血压平均从（164.8±15.8）/（98.3±10.1）mmHg 降到（133.6±9.6）（80.9±6.6）mmHg。第 10 周时血压达标率在意向治疗分析人群达 79.2%，在实际完成方案人群达 87.0%；治疗过程中未发现任何严重不良反应事件，自发报告的症状发生率为 1.2%，95.6% 的患者按照治疗方案服药。

致癌实验：

在为期两年的致癌实验研究中，雄性大鼠分别每日给药非洛地平 7.7、23.1 或 69.3 mg/kg，观察到良性间质细胞瘤（Leydig 细胞瘤）的发生率随剂量增加而增加，但是在小鼠给药一日 138.6 mg/kg（最大建议人用剂量的 28 倍）的类似研究中未发现此现象。在前面对大鼠两年研究所使用的剂量下，非洛地平降低大鼠睾酮水平，同时相应增加血清黄体化激素。Leydig 细胞瘤的形成可能是这些激素的继发性作用，但是在人体内尚未发现。

在相同的大鼠研究中，与对照组相比，在所有剂量组的雄性和雌性大鼠的食管凹槽中均发现病灶鳞状细胞增生的发生率随剂量增加而增加。在大鼠未发现其它药物相关的食管或胃肠道病理变化。

小鼠给药非洛地平一日 138.6 mg/kg（最大建议人用剂量的 28 倍），雄性小鼠 80 周后和雌性小鼠 99 周后均未发现致癌作用。

致突变实验：

非洛地平在体外 Ames 微生物致突变试验和小鼠的淋巴瘤正向突变检测中未显示任何致突变活性。口服剂量 2500 mg/kg（最大建议人用剂量的 506 倍）的体内小鼠微核试验或体外人淋巴细胞染色体畸变试验中未发现致畸变作用。

生殖毒性实验：

在雄性大鼠和雌性大鼠给药非洛地平一日 3.8、9.6 或 26.9 mg/kg 的生殖试验中未见该药对生殖能力有明显作用。

怀孕家兔给药非洛地平一日 0.46、1.2、2.3 和 4.6 mg/kg（最大建议人用剂量的 0.4-4 倍）的畸形影响研究显示，在胎兔中发现指（趾）异常现象，包括末端指（趾）骨的骨化大小和程度减少。这些改变的发生频率和严重性与给药剂量相关，甚至在最低剂量下也有发生。在给药大鼠中未发现类似的胎鼠异常现象。

在对恒河猴的畸胎学研究中未发现末端指（趾）骨的大小减少，但是约有 40% 的胎猴出现末端指（趾）骨异位。

大鼠给药非洛地平一日 9.6 mg/kg（最大建议人用剂量的 4 倍）以上的研究发现，产程延长，胚胎和新生鼠死亡的频率增加。

在怀孕家兔给药非洛地平大于或等于一日 1.2 mg/kg（相当于最大建议人用剂量）的试验中发现，家兔乳腺显著增大，超过正常怀孕家兔的乳腺增大。

毒性实验：

雄性和雌性小鼠分别口服 240 mg/kg 和 264 mg/kg 非洛地平，雄性和雌性大鼠分别口服 2390 mg/kg 和 2250 mg/kg 非洛地平，都可引起死亡。