缓宁（氯沙坦钾片）

50 mg

对本品任何成份过敏者禁用。

在糖尿病或肾功能损害（GFR<60 mL/min/1.73m²）患者中禁止将本品与含阿利吉仑的药物联合使用（见【药物相互作用】）。

血管紧张素 II 是肾素-血管紧张素系统的主要活性物质，为强效的血管收缩剂，在高血压的病理生理过程中起主要作用，血管紧张素 II 在多种组织内与 AT₁受体结合（如血管平滑肌，肾上腺，肾脏和心脏），产生包括血管收缩和醛固酮释放在内的多种重要的生物学效应。同时，它还能够刺激平滑肌细胞增殖。已证实另一种血管紧张素 II 受体亚型为 AT₂。但它对于心血管系统功能稳态的作用尚不明确。

氯沙坦为合成的，强效口服活性药物。结合试验和药理学生物检测证明它能与 AT₁受体选择性结合。体内外研究表明：氯沙坦及其具有药理活性的羧酸代谢产物（E-3174）可以阻断任何来源或任何途径合成的血管紧张素 II 所产生的相应的生理作用。与其他肽类的血管紧张素 II 拮抗剂相比，氯沙坦无激动作用。

氯沙坦可选择性的作用于 AT₁受体，不影响其他激素受体或心血管中重要的离子通道的功能，也不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶（激肽酶 II）。所以，与阻断 AT₁受体无直接关系的作用如缓激肽介导的效应或水肿（氯沙坦 1.7%，安慰剂 1.9%）与氯沙坦无关。

吸收：本品口服吸收良好，经首过代谢后形成羧酸型活性代谢物及其它无活性代谢物；生物利用度约为33%。氯沙坦及其活性代谢产物的血药浓度分别在 1 小时及 3-4 小时达到峰值。本品与食物同服时，氯沙坦的血浆浓度没有明显变化。

分布：氯沙坦及其活性代谢产物的血浆蛋白结合率 ≥ 99%。主要是与白蛋白结合。氯沙坦的分布容积为 34L。在大鼠体内进行的研究显示氯沙坦几乎不能通过血脑屏障。

代谢：静脉注射或口服氯沙坦后，约 14% 的剂量会转化为活性代谢产物。经静脉注射或口服¹⁴C 标记的氯沙坦钾，循环血浆中的放射活性主要来自于氯沙坦及其活性代谢产物。试验中，约 1% 的个体仅有很少量的氯沙坦转化为活性代谢产物。

除活性代谢产物外，也有非活性代谢产物产生，包括丁基侧链羟化产生的两种主要代谢产物和少量的 N-2 葡萄糖苷酸四唑。

消除：氯沙坦及其活性代谢产物的血浆清除率分别为 600 mL/min 和 50 mL/min。肾清除率分别为 74 mL/min 和 26 mL/min。口服氯沙坦钾时，约 4% 的剂量以原形经尿液排泄，6% 的剂量以活性代谢产物的形式经尿液排泄。口服氯沙坦钾达 200 mg 时，氯沙坦及其活性代谢产物的药代动力学为线性。

口服给药后，氯沙坦及其活性代谢产物的血浆浓度呈多级指数下降，终末半衰期分别为 2 小时和 6-9 小时。每日一次给药 100 mg 时，氯沙坦及其活性代谢产物在血浆中均无明显蓄积。

氯沙坦及其代谢产物经胆汁和尿液排泄。人口服¹⁴C 标记的氯沙坦时。35% 的放射活性出现在尿中，58% 出现在粪便中。对人静脉注射¹⁴C 标记的氯沙坦时，尿和粪便中的放射活性分别为 43% 和 50%。

特殊人群：

老年

在老年高血压患者中，氯沙坦及其活性代谢物的血浆浓度与年轻高血压患者没有本质区别。

性别

在女性高血压患者中，氯沙坦的血浆水平高达男性高血压患者的两倍，而男性和女性的血浆活性代谢物水平没有差异。

酒精性肝硬化患者

在酒精导致的轻、中度肝硬化患者中，口服给药后，氯沙坦及其活性代谢物的血浆浓度分别比年轻男性志愿者高 5 和 1.7 倍。

肾功能不全

在肌酐清除率超过 10 mL/min 的患者中，氯沙坦的血浆浓度没有变化。与肾功能正常的患者相比，，透析患者的氯沙坦 AUC 大约升高 2 倍。

氯沙坦及其活性代谢物都不能通过血液透析去除。

儿科患者

氨沙坦的药代动力学已在 50 名高血压儿科患者（年龄>1 个月至<16 岁）中进行研究，每日氯沙坦口服剂量范围为 0.54 至 0.77 mg/kg 氯沙坦（平均剂量）。

口服氯沙坦后，婴幼儿、学龄前儿童、学龄儿童和青少年的氯沙坦药代动力学参数大致相似。氯沙坦的活性代谢物在各个年龄段均可检测到。代谢产物的药代动力学参数在不同年龄组之间差异较大，学龄前儿童与青少年比较差异具有统计学意义。婴儿/幼儿暴露量相对较高。

遗传毒性：

氯沙坦钾的微生物突变试验、V-79 哺乳动物细胞突变试验、体外碱洗脱试验和体内外染色体畸变试验结果均为阴性。氯沙坦钾活性代谢产物的微生物突变试验、体外碱洗脱试验和体外染色体畸变试验结果均为阴性。

生殖毒性：

雄性大鼠经口给予氯沙坦钾剂量达 150 mg/kg/天，未见对生育力的明显影响。雌性大鼠给予氯沙坦钾，200/300 mg/kg/天剂量组可见黄体数、着床数和 C 阶段的活胎数明显降低（p<0.05），100 mg/kg/天剂量组可见黄体数降低；但以上发现与药物的相关性尚不明确，因为在妊娠大鼠经口给予上述剂量的氯沙坦钾未见对着床、着床后丢失率以及分娩时窝存活动物数的明显影响。大鼠连续 7 天经口给予氯沙坦钾 125 mg/kg/天，氯沙坦及其活性代谢产物的系统暴露量（AUCs）分别约为人体最大推荐剂量（100 mg/天）时暴露量的 66 倍和 26 倍。

氯沙坦钾对大鼠胎仔及新生大配有毒性，包括体重下降、生理和行为发育迟缓、死亡及肾毒性。除了低至 10 mg/kg/天剂量即可影响新生大鼠体重增长外，其它毒性反应均出现在大于 25 mg/kg/天（按体表面积计，约相当于人体最大推荐剂量的 3 倍}剂量组。以上毒性归因于妊娠晚期和哺乳期的药物暴露。大鼠妊娠晚期的胎仔血浆以及乳汁中均可检测到较高浓度的氨沙坦及其活性代谢产物。

致癌性：

小鼠或大鼠分别给予最大耐受剂量的氯沙坦钾，小鼠连续给药 92 周剂量达 200 mg/kg/天，大鼠连续给药 105 周剂量达 270 mg/kg/天，未见致癌性。堆性大鼠给予氯沙坦钾 270 mg/kg/天，胰腺腺泡腺癌发生率轻微升高。小鼠和大鼠最高剂量时的氯沙坦和活性代谢产物系统暴露量，分别约为 50 kg 体重成人 100 mg/天暴露量的 30 倍和 15 倍（小鼠）、160 倍和 90 倍（大鼠）。