莫迪司（钆贝葡胺注射液）

人体药代动力学描述呈二级指数衰変形式。静脉注射钆贝葡胺,其表观分布和清除半衰期分别为 0.085~0 117 和 1.17~1.68 小时。总表观分布容积为 0.170~0.248Lkg 体重,化合物分布于血浆及细胞外液。 し贝酸离子快速从血浆中清除,并且主要从尿中排出,很少量的从胆汁中排出。在 24 小时内,注射剂量 78%~94% 的钆贝酸离子以原形从尿中排出。总血浆清除率为 0.098~0.133L/hkg 体重,肾脏清除率为 0.082~0.104L/hkg 体重,主要由肾小球过滤排出。血浆浓度和曲线下面积(AUC)呈现与给药剂量相关的线性关系,且具有统计学意义。给药剂量的 2%~4% 可从粪便中检出。

血脑屏障破坏或异常的血管分布可使钆贝酸离子穿越进入病 80 名受试者(40 名成年健康志愿者和 40 名儿童患者),年龄 2-47 岁,静脉注射钆贝葡胺,收集全身药物浓度-时间数据,进行群体药代动力学分析。低至 2 岁ル童的钆动力学特征可以通过标准异速生长系数和肌酐清除率(反映肾小球滤过率)协变量效应的二室模型来描述。药代动力学参数值(参考成人体重)与先前莫迪司的报告结果一致,也和基于莫迪司分布和清除特征的生理学假说相一致:分布于细胞外液(成人约为 15L,或 0.21L/kg),由肾小球过滤清除(成人每分钟约为 130 mL 血浆,或 7.8L/h 和 0.11Lh/kg)。由于年轻受试者的体型较小,其清除率和分布容积会逐渐降低。这种情况很大程度上可以用以体重标准化的药代动力学参数来解释。根据此分析,对于儿童患者,根据体重给药,能够保证儿童患者的全身药物暴露量(AU어)和最高浓度(Cmax)与成人相似,且确认对于 2 岁及以上儿童人群,无需行剂量调整。

截止 2010 年 11 月,本品已在全球进行了 98 项临床试验,入选了 5713 名受试者,其中含 5407 名成人和 306 名儿童。临床研究结果说明,本品是安全的,并具有良好的耐受性。在中国,共进行 3 项注册临床试验。

肝脏

在中国进行了一项钆贝葡胺(Gd- BOPTA)与钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)用于肝脏局灶性病变磁共振成像检查的安全性、耐受性和诊断效能的多中心、随机、双盲、平行对照的临床研究共 141 名受试者入选(试验组 72 名,对照组 69 名),试验结果表明钆贝葡胺可安全、有效应用于肝脏磁共振成像检查。

中枢神经系统:在中国进行了一项钆贝葡胺(Gd- BOPTA)与钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)用于脑与脊柱磁共振成像检査的安全性、耐受性和诊断效能的多中心、随机、双盲、平行对照的临床研究,共 122 名受试者入选(试验组和对照组各 61 名),试验结果表明钆贝葡胺可安全、有效应用于脑与脊柱磁共振成像检查。

磁共振血管造影(MRA):在中国进行了一项随机、双盲、多中心、交又比较的期临床试验,比较 0.1mmol/kg(0.2 mL/kg)单剂量钆贝葡胺(Gd- BOPTA)和 0.2mmol/kg(0.4mLkg)双倍剂量的钆啧酸葡胺(Gd-DTPA)用于对比増强 MRA( CE-MRA)的总体配对诊断优先选择(主要终点)以及检出有临床意义的外周动肾动脉/腹部动脉(に251%)和弓上动脉(260%)狭窄-闭塞性疾病的敏感度和特异度。共计有 120 名高度怀疑或已知患有弓上动脉(46 例)、肾动脉/腹部动脉(6 例)或外周动脉血管(68)疾病的患者入选,有 95 例患者进行了 DSA 检查。所有图像由独立的盲法阅片人进行评估所有阅片人均认为,0.1mmol/kg 钆贝葡胺与 0.2mmo/kg 钆喷酸葡胺比较,所有显影的定性指标(血管解剖结构勾画、血管病变检出/排除、总体诊断优先选择)和血管对比(CNR)的定量测定无显著差异。对于所有诊断效能指标,包括检出有临床意义的弓上动脉、肾动脉/腹部动脉和外周动脉狭窄闭塞性疾病的敏感度、特异度、准确度和预测值,所有 3 名阅片人评估结果如下

药效学

肝脏成像

莫迪司在 T1 加权成像中能使正常肝实质呈现显著而持久的信强度增强。以 0.05 或 0.10 mmo/Kge 的剂量给药后,信号强度至在 2 小时内可维持较高的水平。在 T1 加权动态成像中,钆贝葡胺快速注射( bolus)后几乎立即(2 3 分钟内)可以观察到肝脏局灶性病变与正常实质之间的对比。此为非特昇性病灶增强,在一定时间之后,这一对比趋于减弱。由于在给药后 40~120 分钟之间,莫迪司进一步从病灶内廓清而正常实质信号强度持久增强,使得病灶检出增多,病变部位的检出阈值降低。对于已知或怀疑肝细胞癌或转移癌患者,使用莫迪司可以检出 在非增强 MR 检查中不显影的病变。采用莫迪司对比增强 MRI 所发现的病变性质还没有通过病理解剖研究证实。此外,在评估对患者治疗方案的影响时,对比增强后的病变显影并不总导致患者治疗方案的改变来自肝癌患者的川期和Ⅲ期关键性研究数据表明,与其他参照成像模式(如:术中超声、门脉血管 CT、CTAP 或动脉注射碘油后 CT 相比,高度怀疑肝癌或转移癌的患者使用莫迪司增强 MR 扫描检出病变的平均敏感度为 95%,平均特异度为 80% 中枢神经系统成像

莫迪司可使缺少血脑屏障的正常组织,轴外肿瘤和血脑屏障已被破坏的区域出现信号增强。在这一适应症的关键性川期、平行组比较、成人临床试验中,中心外阅片人报告,使用莫迪司的图像中诊断信息水平改善为 32%~69%,使用活性对照药的图像为 35%~69% 两项交又自身对照设计的试验对已知或怀疑患有脑部或脊柱疾 病的患者进行中枢神经系统 MR 检查,对给药剂量为 0.1mmol/kg 的本品和两种对照药(钆喷酸葡胺或钆双胺)进行比较,在 1.5T 场强下扫描得到的图像显示本品对病灶信号强度、对比噪声比和病灶背景比的提高显著优于对照药(p<0.001),对中枢神经系统病灶的显影也显著更佳(p<0.001),结果列表如下

在 MH-109 和 MH130 两项试验中,未进行本品同钆喷酸葡胺及 L 双胺比较提高中枢神经系统病灶显影对于诊断思考和患者治疗方案影响方面的研究。

MRA

本品可以缩短血液 T1,从而提高血液信噪比,改善图像质量可以通过缩短扫描时间来降低运动伪影,也可消除流动伪影。

全身 MRI

莫迪司提供的对比增强有助于识别异常结构或病变,以及区分正常和病理组织。

遗传毒性：钆贝葡胺 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、细胞程序外 DNA 合成试验、中国仓鼠肺成纤维细胞(V79)基因突变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：妊娠大鼠主要器官形成期静脉注射给予钆贝葡胺 2 mmol/kg/天(按 mg/m2 推算,相当于人推荐剂量的 3 倍),未见胎仔畸形,未见哺乳母鼠全身毒性。围产期及产后毒性试验中,大鼠静脉注射给予钆贝葡胺 2mmol/kg/天,未见对 F1 代出生/存活/生长发育/成熟情况的明显异常。妊娠兔主要器官形成期静脉注射给予钆贝葡胺 2mmol/kg/天(按 mg/m2 推算,相当于人推荐剂量的 6 倍)的,结果可见 3 例窝仔畸形,包括小眼畸形和/或局灶性视网膜折叠。妊娠兔静脉注射给予钆贝葡胺 3 mmol/kg./天(按 mg/m2 推算,相当于人推荐剂量的 10 倍)时,可见胎仔宫内死亡率增加。兔重复给药偶见骨骼变异病例。