艾苏特（富马酸泰吉利定注射液）

按 C₂₈H₃₈N₂O₂计：1 mL：1 mg；5 mL：5 mg

目前尚无富马酸泰吉利定注射液用于 18 岁以下患者的安全性和有效性资料。

由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在不同临床研究中观察到的药物不良反应的发生率不能直接进行比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

本品的安全性数据来源于两项 II 期临床试验（SHR8554-201P 研究和 SHR8554-202 研究），一项 I 期临床试验（SHR8554-301 研究）和一项 I/II 期联做临床试验（SHR8554-203 研究）的汇总分析。SHR8554-201P 研究共纳入 30 例腹腔镜术后中重度疼痛患者（泰吉利定 0.5 + 0.05 mg 组/0.75 + 0.05 mg 组/1.0 + 0.05 mg 组：10 例/10 例/10 例）；SHR8554-202 研究共纳入 97 例骨科术后中重度疼痛患者（泰吉利定 0.75 + 0.05 mg 组/1.0 + 0.05 mg 组：49 例/48 例）；SHR8554-301 研究共纳入 263 例腹部手术后中重度疼痛患者（泰吉利定 0.75 + 0.05 mg 组/1.0 + 0.05 mg 组：132 例/131 例），SHR8554-203 研究共纳入 249 例骨科术后中重度疼痛患者（泰吉利定 1.0 + 0.05 mg 组/1.0 + 0.1 mg 组/1.0 + 0.2 mg 组：109 例/110 例/30 例），共 639 例手术后中重度疼痛患者接受泰吉利定治疗。下文以及表 1 所列的不良反应是所有已报告的基于研究者评估的药物不良反应。常见（1%）不良反应包括：恶心 18.0%，呕吐 16.7%，血压升高 2.8%，心电图 QT 间期延长 2.2%，低钾血症 1.9%，头晕 1.7%，呼吸抑制 1.7%，丙氨酸氨基转移酶升高 1.3%，血钾降低 1.3%，γ-谷氨酰转移酶升高 1.1%，腹部不适 1.1%。

表 1 列出了不同剂量组泰吉利定用于手术后中重度疼痛临床研究中观察到的任意一组发生率 1% 的不良反应情况，并按照系统器官分类和发生频率列出。在每个发生频率分组内，不良反应按发生率从高到低依次排列。

严重呼吸抑制如氧饱和度低于 90% 的患者禁用。 

在无生命体征监测或没有生命复苏设备的条件下，急性或严重支气管哮喘患者禁用。 

已知或疑似的胃肠梗阻，包括麻痹性肠梗阻患者禁用。 

对阿片类药物及本品任何成分过敏的患者禁用。

富马酸泰吉利定是一种阿片受体完全激动剂，对μ亚型（MOR）具有相对的选择性。富马酸泰吉利定的主要治疗作用是镇痛。与所有阿片受体完全激动剂一样，富马酸泰吉利定的镇痛作用没有天花板效应。临床上，采用滴定方式给药，以提供充分的镇痛作用，而且剂量受到不良反应（包括呼吸和中枢神经系统抑制）的限制。

富马酸泰吉利定镇痛作用的确切机制尚不清楚。但是，在脑与脊髓中发现了一些具有类阿片作用内源性物质的特异性 CNS 阿片受体，可能与富马酸泰吉利定的镇痛作用有关。

阿片类物质通过对脑干呼吸中枢的直接作用而产生呼吸抑制。呼吸抑制包括脑干呼吸中枢对二氧化碳张力升高和电刺激的反应性降低。

阿片类物质可引起瞳孔缩小，即使在完全黑暗环境中。针尖样瞳孔是阿片类物质过量的一个体征，但不是特异性病征（例如出血性或缺血性脑桥损伤可能产生相似表现）。在药物过量情况下，由于缺氧，可能出现明显的瞳孔放大，而非瞳孔缩小。

阿片类物质能引起胃窦和十二指肠平滑肌张力增加相关的蠕动减少；能延迟食物在小肠中的消化，并抑制推进性收缩；结肠的推进性蠕动波降低，但张力可能增加至产生痉挛的程度，从而导致便秘。其它阿片类诱导效应可能包括胆道和胰腺分泌物减少、奥狄括约肌痉挛、血清淀粉酶的短暂升高。

阿片类物质能扩张外周血管而可能导致体位性低血压或晕厥。组胺释放和/或外周血管扩张的表现可包括瘙痒、潮红、红眼、出汗和/或体位性低血压。

阿片类物质可抑制人体内促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质醇和黄体生成素（LH）的分泌；还可刺激催乳素、生长激素的分泌，以及胰岛素和胰高血糖素的胰腺分泌。

长期使用阿片类物质可能会影响下丘脑-垂体-性腺轴，导致雄激素缺乏，可能表现为性欲低下、阳痿、勃起功能障碍、闭经或不育。阿片类物质在性腺功能减退症临床综合征中的因果关系尚不清楚，因为在迄今为止所进行的研究中，可能影响性激素水平的各种医疗、身体、生活方式和心理应激源未得到充分控制。

在体外和动物模型中，阿片类物质显示对免疫系统的组份有多种影响，这些发现的临床意义尚不清楚。总体来说，阿片类物质的效应似乎是适度的免疫抑制。

最低有效镇痛浓度在患者之间存在很大差异，特别是在既往接受过强效阿片类激动剂治疗的患者之间。由于疼痛的增加、新疼痛综合征的发展和/或镇痛耐受性的发展，富马酸泰吉利定对患者的最低有效镇痛浓度都可能随着时间的推移而增加。

富马酸泰吉利定剂量增加与剂量相关性的阿片类不良反应（如恶心、呕吐、中枢神经系统反应和呼吸抑制）频率增加具有相关性。在阿片类药物耐受患者中，这种情况可能随着对阿片类相关不良反应的耐受性的发展而改变。

健康受试者静脉输注富马酸泰吉利定注射液后，富马酸泰吉利定在输注结束达到血浆峰浓度，在 0.75 mg-3 mg 剂量范围内，富马酸泰吉利定平均最大血药浓度（C_max）和药时曲线下面积（AUC）的增加比例略低于剂量的增加比例。

富马酸泰吉利定的血浆蛋白结合率约为 84%，分布容积约 500L，提示具有广泛的组织分布。体外研究表明，富马酸泰吉利定是 P-gp 的底物，不是 BCRP、OATP1A2、OATP2B1、OAT1、OAT3 和 OCT2 的底物。

体外研究表明，富马酸泰吉利定主要经 CYP3A4、CYP3A5 和 CYP2D6 代谢，CYP3A 和 CYP2D6 对富马酸泰吉利定代谢的贡献率分别为 47.0% 和 60.8%。

富马酸泰吉利定在肝脏经广泛代谢，主要的生物转化途径是单氧化和葡萄糖醛酸结合，其他转化途径包括 N-脱烷基、O-去乙基。物质平衡研究中，富马酸泰吉利定原形是血液循环中的主要形式，主要循环代谢产物是无药理活性的单氧化并葡萄糖醛酸结合产物以及弱活性的（活性低于原型的 1/1000）O-去乙基并脱氢后单氧化代谢产物。

代谢清除是富马酸泰吉利定的主要消除途径。单次静脉注射 1 mg[¹⁴C]富马酸泰吉利定后，约 76.2% 通过尿液清除，约 23.5% 通过粪便排泄。富马酸泰吉利定主要以代谢产物的形式排出体外，原形在尿液及粪便中的占比仅为 3.7% 和 0.12%。富马酸泰吉利定的消除半衰期约为 6-7 小时，总清除率约为 50L/h。

一项纳入 573 例受试者的群体药代动力学（Pop PK）研究分析了年龄、性别、体重、受试者类型、肝肾功能实验室检查指标等因素，均未见对富马酸泰吉利定的药代动力学特征产生有临床意义的影响。

儿童：目前尚未获得本品在儿童患者中的药代动力学研究数据。

肝功能不全：在一项与健康受试者（N = 8）比较的轻度（N = 8，Child-Pugh A 级：5-6）、中度（N = 8，Child-Pugh B 级：7-9）肝功能不全受试者的 PK 研究中，与健康受试者相比，轻度肝功能不全受试者富马酸泰吉利定的 C_max升高约 26%，其他药代参数无明显改变；中度肝功能不全受试者富马酸泰吉利定的 C_max降低约 16%，半衰期延长约 4 h（15.2 h vs 11.1 h），分布容积增加约 17%（954L vs 815L），其他药代参数无明显改变。轻、中度肝功能不全患者使用本品时无需进行剂量调整，未开展重度肝功能不全对富马酸泰吉利定暴露量影响的研究。

肾功能不全：在一项与健康受试者（N = 10）比较的重度肾功能不全受试者（N = 10，eGFR＜30 mL/min 且未进行透析治疗）的 PK 研究中，富马酸泰吉利定的血浆总暴露、清除率无显著差异。与健康受试者相比，重度肾功能不全受试者富马酸泰吉利定的半衰期延长约 3 h（10.1 h vs 7.0 h），分布容积降低约 16%（788L vs 659L）。肾功能不全患者使用本品时无需进行剂量调整。

本品可经 CYP2D6 代谢，CYP2D6 弱代谢者几乎无酶活性。CYP2D6 弱代谢型人群在本品临床研究中的比例约为 0.6%（5/804）。

在 1 例 CYP2D6 弱代谢健康受试者中，富马酸泰吉利定的药代动力学特征与正常代谢者无明显差异。在一项入组了 4 例 CYP2D6 弱代谢术后患者的群体药代动力学研究显示，CYP2D6 不同代谢表型对富马酸泰吉利定的药代动力学特征无明显影响。因样本量较少，富马酸泰吉利定在 CYP2D6 弱代谢者的 PK 特征尚不能获得明确结论。

健康受试者连续 7 天口服 20 mg CYP2D6 强抑制剂盐酸帕罗西汀片后，富马酸泰吉利定的 AUC 增加约 33%，C_max无显著改变。预计联用 CYP2D6 强抑制剂导致的暴露水平增加程度与其弱代谢者表现出的暴露改变类似。

一项采用多中心、随机、双盲、安慰剂/阳性药对照试验设计，评价泰吉利定用于腹部手术后镇痛的有效性和安全性的 III 期临床研究（SHR8554-301），共纳入 526 例（泰吉利定 0.75＋0.05 mg 组 132 例、泰吉利定 1.0＋0.05 mg 组 131 例、吗啡组 132 例和安慰剂组 131 例）择期接受全身麻醉下的腹部手术（开腹或者腹腔镜）的受试者。受试者年龄范围在 19 岁-65 岁之间，平均 42 岁；女性居多（92.2%）。腹部手术后 4 h 内满足静息状态下 NRS ≥ 4 分后接受试验药物镇痛治疗。

各组受试者接受治疗如下：

各组受试者基线 NRS 评分均数（SD）为 4.9±1.18 分，组间基线分布均匀。研究使用“开始输注负荷剂量试验用药品后 24 h 内静息状态疼痛强度差异的时间加权和（SPID₂₄）”评价试验药物的镇痛效果。结果表明，在 SPID₂₄指标上泰吉利定 1.0＋0.05 mg 组、泰吉利定 0.75＋0.05 mg 组的结果均优效于安慰剂。图 1 显示了 0.75＋0.05 mg 和 1.0＋0.05 mg 泰吉利定治疗组、吗啡组以及安慰剂组的平均疼痛强度（Pain Intensity，PI）随时间的变化。SHR8554-301 研究中泰吉利定的患者最高日暴露量为 4.35 mg。

一项采用多中心，随机，双盲，安慰剂/阳性药对照试验设计，评价泰吉利定用于骨科手术后镇痛的有效性和安全性的 II/III 期临床研究（SHR8554-203 研究），II 期共纳入 121 例（泰吉利定 1.0 + 0.05 mg 组 30 例，泰吉利定 1.0 + 0.1 mg 组 31 例，泰吉利定 1.0 + 0.2 mg 组 30 例和吗啡组 30 例）择期接受全凭静脉麻醉下的骨科手术（全膝关节置换术或者膝关节韧带重建术）的受试者，受试者年龄范围在 18 岁-79 岁之间，平均 39 岁；男性居多（58.7%）。骨科手术后 4 h 内满足静息状态下 NRS ≥ 4 分后接受试验药物镇痛治疗。根据 II 期研究结果，选择泰吉利定 1.0 + 0.05 mg 组，泰吉利定 1.0 + 0.1 mg 组进入 III 期研究。

III 期研究：

各组受试者基线 NRS 评分分布均匀。研究使用静息 SPID₂₄评价试验药物的镇痛效果。结果表明，在静息 SPID₂₄指标上泰吉利定 1.0 + 0.05 mg 组和 1.0 + 0.1 mg 组疗效的结果均优效于安慰剂。

各组各时间点疼痛强度（Pain Intensity，PI）及第 0 h 至首次静息 NRS ≤ 3 分的时间的结果显示，泰吉利定 1.0 + 0.05 mg 组、泰吉利定 1.0 + 0.1 mg 组起效比吗啡组更快；在给药后 0-6 h，泰吉利定 1.0 + 0.1 mg 组镇痛效果有优于吗啡的趋势。SHR8554-203 研究 III 期阶段中泰吉利定的患者最高日暴露量为 7.0 mg。

富马酸泰吉利定 Ames 试验、体外 CHL 细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠自交配前 4 周至交配结束、雌性大鼠自交配前 2 周至妊娠第 7 天静脉注射给予富马酸泰吉利定 0.5、1.0、2.0 mg/kg/天（以体表面积计，分别约相当于患者 1.4 mg/天剂量的 3.5、6.9、13.8 倍），2.0 mg/kg/天剂量下可见着床前丢失率升高趋势，着床腺数、活胎数降低趋势和胎盘重量降低，雄鼠生育力的未见不良影响剂量（NOAEL）为 2.0 mg/kg/天，雌鼠生育力和早期胚胎发育的 NOAEL 为 1.0 mg/kg/天。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第 6-17 天）静脉注射给予富马酸泰吉利定 0.5、1.0、2.0 mg/kg/天，未见母体毒性和胚胎/胎仔发育毒性，孕鼠、胚胎/胎仔发育的 NOAEL 均为 2.0 mg/kg/天（以 AUC 计，约相当于患者 1.4 mg/天剂量的 15.3 倍）。妊娠兔于器官发生期第（妊娠第 7-19 天）静脉注射给予富马酸泰吉利定 0.2、1.0、2.0 mg/kg/天，未见胚胎/胎仔发育毒性，母体的 NOAEL 为 1.0 mg/kg（以 AUC 计，约相当于患者 1.4 mg/天剂量的 14.3 倍），胚胎-胎仔的 NOAEL 为 2.0 mg/kg（以 AUC 计，约相当于患者 1.4 mg/天剂量的 26.7 倍）。胎仔中可检测到药物，说明富马酸泰吉利定可透过胎盘。

大鼠围产期毒性试验中，于妊娠期第 6 天至哺乳期第 21 天静脉注射富马酸泰吉利定 0.5、1.0、2.0 mg/kg/天，对亲代母鼠及其生殖功能、子代大鼠的 NOAEL 均为 2.0 mg/kg（以 AUC 计，约相当于患者 1.4 mg/天剂量的 12.6 倍）。母体乳汁中可检测到药物，说明富马酸泰吉利定可透过血乳屏障进入乳汁。

富马酸泰吉利定尚未进行致癌性研究。