欣复泰（注射用重组特立帕肽）

雌性骨骼成熟的卵巢切除猴每天皮下注射特立帕肽 5 μg/kg （根据 AUC 折 算，猴系统暴露量约为人皮下注射给药剂量 20 μg 系统暴露量的 6 倍以上）18 个 月，猴停止给药后连续观察 3 年，放射照相或组织学检查未见猴骨肿瘤发生。

遗传毒性

本品在 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞突变、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变和 小鼠体内微核试验中未显示出遗传毒性。

生殖毒性

大鼠交配前至妊娠第 6 天皮下注射特立帕肽 30、100、300 μg/kg/天（根据体 表面积折算相当于临床人用 20 μg 的 16-160 倍），未见对雌、雄大鼠生育力的影 响。

妊娠小鼠在器官形成期皮下注射特立帕肽 8-267 倍人体剂量时，在 > 60 倍人 体剂量时，胎仔可见骨骼畸形发生率增加（肋骨中断，多余脊椎或肋骨）。妊娠 大鼠在器官形成期皮下注射特立帕肽 16-540 倍人体剂量时，未见胎仔异常。 围产期毒性研究中，妊娠大鼠自器官形成期到哺乳期皮下注射特立帕肽，剂量 > 120 倍人体剂量（根据体表面积折算）可见雌性子代轻微生长迟缓，540 倍人 体剂量下可见雄性子代轻微发育迟缓以及所有子代活动减少。小鼠、大鼠分别给 予人体剂量的 8 和 16 倍特立帕肽时未见发育和生殖毒性。

致癌性

在 Fischer 344 大鼠中进行了两项致癌研究。在第一项研究中，雄性和雌性 大鼠从出生 2 个月开始，每天皮下注射特立帕肽 5、30、75 μg/kg/天共 24 个月 （根据 AUC 折算，暴露量分别为人体使用剂量 20 μg/kg/天时全身暴露量的 3、 20 和 60 倍以上），特立帕肽可引起雄性和雌性大鼠出现剂量相关的骨肉瘤发病 率增加。骨肉瘤是一种罕见的恶性骨肿瘤。各个剂量均观察到骨肉瘤的发生，大 剂量组发病率达到 40%-50%。特立帕肽可引起剂量依赖性的增加雌雄大鼠的骨 母细胞瘤和骨瘤发病率。未给药对照组没有观察到骨肉瘤、骨母细胞瘤或骨瘤。 大鼠的骨肿瘤发生与骨量和局部成骨细胞大量超常增生有关。

出生 2 个月到 26 个月的雌性大鼠皮下注射 5 和 30 μg/kg 的特立帕肽（根据 AUC 折算，相当于人体 20 μg 剂量暴露量的 3-20 倍）2 年，结果显示：骨肉瘤、 骨母细胞瘤和骨瘤的发生具有剂量和暴露时间的依赖性。出生 2 个月的未成熟大 鼠给予 30 μg/kg/天特立帕肽 24 个月，及给予 5 μg/kg/天或 30 μg/kg/天持续 6 个月 均观察到骨肿瘤的发生。出生 6 个月的成熟大鼠给予 30 μg/kg/天特立帕肽 6 个月 或 20 个月时，也观察到骨肿瘤的发生。出生 6 个月的成熟大鼠给予 5 μg/kg/天特 立帕肽共 6 个月或 20 个月时均未检出肿瘤，未显示出在成熟和未成熟大鼠之间 存在与特立帕肽的治疗相关的骨肿瘤形成的易感性差异。 动物研究中的结果与人类的相关性尚未确定。