丽科乐（更昔洛韦胶囊）

本品为一种 2'—脱氧鸟嘌呤核苷的类似物，可抑制疱疹病毒的复制。其作用机理是：更昔洛韦首先被巨细胞病毒（CMV）编码的蛋白激酶同系物磷酸化成单磷酸盐，再通过细胞激酶进一步磷酸化成二磷酸盐和三磷酸盐。在 CMV 感染的细胞内，三磷酸盐的水平比非感染细胞中的水平高 100 倍，提示本品在感染的细胞中可优先磷酸化。更昔洛韦一旦形成三磷酸盐，能在 CMV 感染的细胞内持续数天。更昔洛韦的三磷酸盐能通过以下方式抑制病毒的 DNA 合成：

1. 竞争性地抑制病毒 DNA 聚合酶；

2. 共同进入病毒 DNA 内，从而导致病毒 DNA 延长的终止。

临床已证实：更昔洛韦对 CMV 和单纯疱疹病毒（HSV）所致的感染有效。

吸收：在饥饿状态下口服更昔洛韦的绝对生物利用度大约为 5%，进食后为 6% 至 9%。当进餐时口服更昔洛韦剂量 3 g/日（500 mg 每 3 小时一次，每日 6 次和 1000 mg 每日 3 次），用 24 小时血清浓度时间曲线下面积（AUC）和最大血清浓度（C_max）测定稳态吸收程度，两种服用方法得到的结果相似，分别为 AUC_0-2415.9±4.2 和 15.4±4.3 μg·h/mL，C_max1.02±0.21 和 1.18±0.36 μg/mL。

分布：静脉给药后，更昔洛韦稳态分布容积为 0.74±0.15L/kg。口服制剂，未观察到 AUC 和用药者体重（范围：55 至 128 kg）之间的相关性，不需根据体重确定口服剂量。在更昔洛韦浓度为 0.5 至 51 μg/mL 下血浆蛋白结合率为 1% 至 2%。代谢：单次口服¹⁴C 标记的更昔洛韦 1000 mg 后，86±3% 的服用量经粪便排泄，5±1% 经尿液排泄。尿液和粪便内得到的代谢产物的放射性不超过 1% 和 2%。

清除：口服时，日总剂量 4 g 呈线形动力学。更昔洛韦的主要排泄途径是通过肾小球滤过和主动的肾小管分泌以原型药物经肾脏排泌。口服更昔洛韦后，在 24 小时内达到稳态。口服后肾脏清除率为 3.1±1.2 mL/min/kg。口服给药后半衰期为 4.8±0.9 小时。

特殊人群： 

肾脏损害：44 例实体器官移植受体或 HIV 阳性患者口服本品后，随着肾功能下降，出现更昔洛韦清除率明显降低和 AUC_{0-24 h}增加。因此，有必要对肾功能不全患者调整更昔洛韦的剂量。血液透析可使更昔洛韦的血浆浓度降低 50%。 

种族和性别：每次口服 1000 mg，每 8 小时一次，显示黑种人（16%）和西班牙裔（20%）患者的稳态 C_max和 AUC_0-8与白种人相比，呈较低的趋势。未观察到男性和女性（12%）之间的差异。

遗传毒性：本品 Ames 试验结果阴性。体外试验中，更昔洛韦可增加小鼠淋巴细胞的突变和人淋巴细胞 DNA 的损伤。在小鼠微核试验中，更昔洛韦静脉注射给药量相当于临床暴露量的 2.8 至 10 倍时，有致裂变作用，但在与临床暴露量相当时无此作用。

生殖毒性：雌性小鼠静脉给予更昔洛韦的暴露量约为临床暴露量的 1.7 倍时，可引起交配行为减少，生育能力减低，并增加胚胎死亡率。每日口服或静脉给予本品 0.2-10 mg/kg 时，可引起雄性小鼠生育力下降，并降低小鼠和狗的生精能力。 

更昔洛韦静脉给药，对家兔和小鼠均显示有胚胎毒性，并对家兔有致畸作用。在相当于 2 倍临床暴露量下，至少 85% 的家兔和小鼠出现胚胎重吸收。在家兔观察到的作用包括：胚胎生长迟缓，胚胎死亡，致畸和/或母体毒性。致畸作用包括：上颚裂，无眼畸形/小眼畸形，器官发育不全（肾和胰腺），脑积水和短颌。在小鼠，可观察到母体/胚胎毒性和胚胎死亡。 

雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期，每日静脉给予更昔洛韦（相当于临床暴露量的 1.7 倍），可引起达 1 月龄的雄性动物后代睾丸和精囊发育不全，以及胃的非腺体区病理改变。 

致癌性：小鼠长期（18 个月）经口给予更昔洛韦剂量为 20 和 1000 mg/kg/日时，有致癌作用。当剂量为 1000 mg/kg/日时，显著增加雄性小 1000 mg/kg/日时包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃（非腺性粘膜）、雌性小鼠生殖组织（卵巢，子宫，乳腺，阴蒂腺和阴道）及肝脏的肿瘤发生率。当剂量为 20 mg/kg/日时，轻度增加雄性小鼠包皮腺和副泪腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝脏的肿瘤发生率。当小鼠服用更昔洛韦剂量为 1 mg/kg/日时，未观察到致癌作用。