培唑帕尼片（赛维可）

0.2 g（按 C₂₁H₂₃N₇O₂S 计）

对活性成份或任何辅料过敏者禁用。

培唑帕尼是血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2 和 3，血小板衍生生长因子（受体）α和β，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）-1 和-3，细胞因子受体（Kit）、白细胞介素-2 受体诱导的 T 细胞激酶（Itk）、白细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（LcK）以及跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶（c-Fms）的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。体外研究中，培唑帕尼抑制配体诱导的 VEGFR-2、Kit 和 PDGFR-B 受体的自体磷酸化。体内研究中，培唑帕尼抑制小鼠肺部血管内皮生长因子诱导的 VEGFR-2 磷酸化，抑制小鼠模型中的血管新生和一些人类肿瘤异种移植的生长。

遗传药理学

在培唑帕尼单药治疗或与其它药物联合治疗的 31 项临床研究数据的遗传药理学荟萃分析中发现，19% 的 HLA-B*57：01 等位基因携带者和 10% 的非携带者出现 ALT>5 × ULN（NCI CTC3 级）。在这一数据集内，133/2235（6%）的患者携带 HLA-B*57：01 等位基因（见【注意事项】）。

吸收

实体瘤患者口服 800 mg 单剂量培唑帕尼后，中位达峰（血药浓度峰值 C_max约为 19±13 μg/mL）时间为 3.5 小时（范围为 1.0-11.9 小时），AUC_0-∞约为 650±500 μg·h/mL。每日 1 次的给药方法可使 AUC0-T 增加 1.23 倍至 4 倍。

培唑帕尼剂量高于 800 mg 时，AUC 或 C_max未出现持续性升高。

当与食物同服时，培唑帕尼的全身暴露量增加。培唑帕尼与高脂或低脂饮食同服时，其 AUC 和 C_max升高约 2 倍。因此，培唑帕尼应在饭前至少 1 小时或饭后至少 2 小时给药（见【用法用量】）。

与整片给药相比，将培唑帕尼片 400 mg 碾碎给药时，其 AUC_（0-72）增加 46%，C_max增加约 2 倍，而 t_max减少约 2 小时。这些结果表明，服用碾碎的培唑帕尼片时，其生物利用度和口服吸收率相对高于整片吞服（见【用法用量】）。

分布

培唑帕尼与人体内血浆蛋白的结合率大于 99%，在 10-100 μg/L 的剂量范围内，无浓度依赖性。体外研究表明，培唑帕尼是 P-gp 和 BCRP 的底物。

生物转化

体外研究结果证明，培唑帕尼的代谢主要是由 CYP3A4 介导的，小部分由 CYP1A2 和 CYP2C8 介导。培唑帕尼的四种主要代谢产物只占血浆暴露量的 6%。其中一种代谢产物抑制 VEGF 诱导的人脐静脉内皮细胞的增殖，与培唑帕尼原型药物的效价相似，比其他代谢产物的活性高 10-20 倍。因此，培唑帕尼的活性主要依赖于培唑帕尼原型药物的暴露量。

消除

培唑帕尼消除缓慢，给予推荐剂量 800 mg 后的平均半衰期为 30.9 小时。主要经粪便消除，经肾脏排泄的比例不到给药剂量的 4%。

特殊人群

肾损害

研究结果表明，只有不到 % 的口服培唑帕尼剂量以培唑帕尼及其代谢产物的形式经尿液排出体外。群体药代动力学模型的计算结果（来自基线 CLCR 值在 30.8 mL/分-150 mL/分范围内的受试者的数据）表明，肾损害不会对培唑帕尼的药代动力学产生临床相关影响。肌酐清除率>30 mL/分的患者，无需调整剂量。对于肌酐清除率低于 30 mL/分的患者，建议慎用，因为目前尚无培唑帕尼用于这一人群的经验（见【用法用量】）。

肝损害

轻度 

800 mg 每日一次给药后，轻度肝损害患者（定义为胆红素正常且存在不同程度的 ALT 升高，或无论 ALT 的值为多少，胆红素升高不超过 1.5 倍 ULN）的中位稳态培唑帕尼 C_max和 AUC_（0-24）与非肝功能损害患者中的中位值相似（见表 4）。800 mg 培唑帕尼每日一次是针对血清肝功能检测测试为轻度异常的患者的推荐剂量（见【用法用量】）。

中度

中度肝损害患者（定义为胆红素升高>1.5 倍至 3 倍 ULN，无论 ALT 的值为多少）的培唑帕尼最大耐受剂量（MTD）为 200 mg 每日一次。培唑帕尼 200 mg 每日一次给药后，中度肝损害受试者的 C_max和 AUC_（0-24）中位稳态值分别约为 800 mg 每日一次给药后肝功能正常受试者中相应中位值的 44% 和 39%（见表 4）。

基于安全性和耐受性数据，中度肝损害受试者的培唑帕尼剂量应减少至 200 mg 每日一次（见【用法用量】）。

重度

培唑帕尼 200 mg 每日一次给药后，重度肝损害受试者中的 C_max和 AUC_（0-24）中位稳态值分别约为 800 mg 每日一次给药后肝功能正常受试者中相应中位值的 18% 和 15%。鉴于培唑帕尼在重度肝损害患者（总胆红素>3 倍 ULN，无论 ALT 的水平如何）中的暴露量减少，且此类患者的肝储备功能有限，因此，不建议该人群使用培唑帕尼（见【用法用量】）。

重复给药毒性试验：啮齿类动物重复给药毒性试验中，出现骨、牙齿、甲床、生殖器宫、血液系统、肾脏和胰腺的影响，可能与抑制 VEGFR 和/或破坏 VEGF 信号传导通路的药理学作用相关，大部分反应出现在低于临床上观察到的血浆暴露水平。其他观察到的反应包括体重下降、腹泻和/或病态反应，这些反应可能继发于局部粘膜的药物高暴露量（猴）或药理学效应（鼠类）引起的局部胃肠道反应。在人类暴露量（基于 AUC）2.5 倍的剂量下，在雌性小鼠中可观察到增生性肝脏病变（嗜酸性粒细胞灶和腺瘤）。

幼龄动物毒性：自出生后第 9 天至出生后第 14 天，提前离乳大鼠给予培唑帕尼（剂量约为成年人临床暴露量 AUC 的 0.1 倍），可见死亡率升高，肾、肺、肝和心异常生长/成熟。自出生后第 21 天至出生后第 62 天，离乳大鼠给药后可见骨、气管、牙齿、肾上腺、胰腺、胃、十二指肠、淋巴结、雄性乳腺和生殖器官方面的变化，与在相似暴露量下成年大鼠中观察到结果类似。大鼠出生后第 21 天离乳，相当于人类 2 岁儿童。与成人相比，儿童患者出现骨和牙齿反应的风险增加，按照 AUC 计算，在暴露量为成人临床暴露量（ ≥ 10 mg/kg/日剂量）的 0.1 至 0.2 倍时出现上述改变（包括肢体缩短）。

遗传毒性：培唑帕尼 Aes 试验、人体外周血淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。培唑帕尼原料药中存在一个生产过程中人工合成中间体，该中间体 Ames 试验结果阴性，小鼠淋巴瘤试验和小鼠微核试验结果阳性。

生殖毒性：培唑帕尼对雄性大鼠的交配或生育力未见明显影响，但连续给药 15 周后， ≥ 3 mg/kg/日剂量下可见精子生成率和睾丸精子浓度降低， ≥ 30 mg/kg/日剂量下可见附睾精子浓度降低， ≥ 100 mg/kg/日剂量下可见精子活力降低。培唑帕尼 ≥ 30 mg/kg 日剂量（以 AUC 计算，约为人最大推荐剂量 800 mg/日的 0.35 倍）下连续给药 15 周和 26 周后，雄性大鼠睾丸和附睾重量下降，此剂量下的雄性大鼠 6 个月毒性研究中也观察到了睾丸萎缩和退化，同时可见无精、精子减少和附睾筛状改变。

雌性大鼠给予培唑帕尼， ≥ 30 mg/kg/日剂量（以 AUC 计算，约为人最大推荐剂量 800 mg/日的 0.4 倍）下可见生育力下降，包括着床前丢失增加、早期胚胎吸收，300 mg/kg/日剂量（以 AUC 计算，约为人最大推荐剂量 800 mg/日的 0.8 倍）下可见胚胎全吸收， ≥ 10 mg/kg/日剂量（以 AUC 计算，约为人最大推荐剂量 800 mg/日的 0.3 倍）下可见着床后丢失、胚胎死亡、胎仔体重下降。

小鼠连续 13 周给予培唑帕尼 ≥ 100 mg/kg/日（以 AUC 计算，约为人最大推荐剂量 800 mg/日的 1.3 倍），可见黄体减少和囊肿增加。大鼠连续 26 周给予 ≥ 300 mg/kg/日（以 AUC 计算，约为人最大推荐剂量 800 mg/日的 0.85 倍），可见卵巢菱缩。猴给予培唑帕尼 500 mg/kg/日（以 AUC 计算，约为人最大推荐剂量 800 mg/日的 0.4 倍）长达 34 周，可见黄体减少。

在大鼠、兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠在器官形成期经口给予培唑帕尼 ≥ 3 mg/kg/日（以 AUC 计算，约为人最大推荐剂量 800 mg/日的 0.1 倍），出现致畸作用，包括心血管畸形（食管后锁骨下动脉、缺失无名动脉、主动脉弓改变）、骨化不全或无骨化、着床后丢失增加、胚胎死亡、胎仔重量降低，妊娠兔在器官形成期经口给予培唑帕尼 ≥ 30 mg/kg/日（以 AUC 计算，约为人最大推荐剂量 800 mg/日的 0.007 倍），出现母体毒性，着床后丢失、流产增加， ≥ 100 mg/kg/日（以 AUC 计算，约为人最大推荐剂量 800 mg/日的 0.02 倍）引起母体体重严重降低，着床后丢失率为 100%， ≥ 3 mg/kg/日引起胎仔重量降低。

致癌性：培唑帕尼两年致癌性试验中，小鼠肝腺瘤和大鼠十二指肠腺癌发生率明显增加。