尚瑞优（伊班膦酸钠注射液）

1 mL:1 mg(伊班膦酸)

对本品及辅料或其它双膦酸盐过敏者禁用。

未纠正的低血钙者禁用。

儿童、孕妇及哺乳期妇女禁用。

严重肾功能不全者禁用。

药理作用

作用机制：伊班膦酸钠是作用很强的双膦酸盐，属于含氮的双膦酸盐。含氮伊班膦酸钠选择性作用于骨组织并特异性抑制破骨细胞的活性，但并不直接影响骨的形成。伊班膦酸钠也不影响破骨细胞的增殖。通过将妇女绝经后升高的骨组织更新降低至绝经前水平，伊班膦酸钠可导致骨组织量的累积性净增长并降低骨折的发生率。

药效作用：伊班膦酸钠的药效学作用是抑制骨吸收。在体内，伊班膦酸钠对通过终止性腺功能、类视黄醇、肿瘤或肿瘤提取物等试验诱导的骨组织破坏具有抑制作用。在年轻(快速生长)的大鼠中，与没有给药的对照组相比，伊班膦酸钠通过抑制骨吸收导致正常骨组织重量的增加。

动物模型证实伊班膦酸钠是破骨作用强效的抑制剂。在生长期的大鼠中，应用 5000 倍以上的治疗骨质疏松症所需剂量，未发现矿化受损的迹象。

在大鼠、犬和猴中，即便是在毒性剂量下，每日给药和间歇式(延长不给药时间)长期用药能诱发新骨的形成，新形成的骨的质量和机械强度正常或有所增强。临床试验显示，每日给药和间歇 9～10 周给药的间歇式用药，伊班膦酸钠具有抗骨折的疗效。

动物模型中，伊班膦酸钠产生剂量依赖性的抑制骨吸收的生化变化，包括骨胶原降解尿生化标记物的抑制(例如脱氧吡啶诺林，Ⅰ型胶原蛋白的交联 N-端肽(NTX))。

每日给药和间歇式(每季度不给药的间歇期为 9～10 周)口服给药以及静脉注射伊班膦酸钠，绝经后妇女会产生剂量依赖性的抑制骨吸收的生化变化。

静脉注射伊班膦酸钠时，在治疗开始的 3～7 天内，Ⅰ型胶原蛋白α链的交联 C-端肽(CTX)的血清水平降低并且在 3 个月内降钙素水平降低。

治疗停止后可能出现反复，恢复到治疗前的病理性骨吸收率，骨吸收率的升高造成绝经后骨质疏松症。

绝经后妇女每天口服 2.5 mg 伊班膦酸钠或者间歇式静脉给药达到每 3 个月 1 mg，治疗 2 年和 3 年后骨组织活检的组织学分析表明，骨组织正常且没有矿化异常迹象。伊班膦酸钠 3 mg 注射治疗两年后，骨更新降低，骨质量正常，未发现矿化异常征象。

毒性研究：

遗传毒性：伊班膦酸钠在以下试验中未见潜在的致突变作用：体外伤寒沙门氏菌和大肠杆菌致突变试验(Ames 试验)、中国仓鼠 V79 细胞诱变试验、人外周淋巴细胞染色体畸变试验。小鼠体内染色体损伤微核试验中也未发现伊班膦酸钠的致畸毒性。

生殖毒性：雌性大鼠妊娠前 14 天即静脉给予伊班膦酸钠 1.2 mg/kg/天(根据累积 AUC，暴露剂量为人类每 3 个月 3 mg 推荐剂量的 117 倍)，观察到生育能力、黄体情况和着床部位均有下降，着床前丢失增加。雄性大鼠交配前 28 天静脉给予伊班膦酸钠 ≥ 0.3 mg/kg/天(根据累积 AUC，暴露剂量 ≥ 人类每 3 个月 3 mg 推荐剂量的 40 倍)，观察到精子产生减少和精子形态改变。

致癌性：在 104 周致癌性试验中，伊班膦酸钠口服给予 Wistar 大鼠 3、7 或 15 mg/kg/天(根据累积 AUC，雄性和雌性的暴露剂量分别为人类每 3 个月 3 mg 推荐剂量的 3 倍和 1 倍)。均未发现明显的药物相关肿瘤。在 78 周致癌性试验中，口服给予 NMRI 小鼠 5、20 或 40 mg/kg/天(根据累积 AUC，雄性和雌性的暴露剂量分别为人类每 3 个月 3 mg 推荐剂量的 96 倍和 14 倍)，未见药物相关肿瘤。在 90 周致癌性试验中，口服给予 NMRI 小鼠 5、20 或 80 mg/kg/天。在雌性小鼠发现肾上腺包膜下腺瘤/肿瘤发生率与剂量相关，在 80 mg/kg/天剂量组明显增高(根据累积 AUC，为人类每 3 个月 3 mg 推荐剂量的 32 到 51 倍)。试验结果与人类的相关性尚不明确。

分布

静脉注射 2-6 mg 后，伊班膦酸钠药时曲线下面积与剂量相关，随剂量加大、面积增加。静脉用药后，伊班膦酸钠或迅速与骨结合或经尿排出。人体中伊班膦酸钠的表观分布容积至少是 90L，从血液到达骨组织的药量占血液循环的 40-50%。体外研究显示，伊班膦酸钠与人血清蛋白结合率约为 86-87%，因此由于相互取代而发生药物-药物相互作用的可能性很低。

代谢

没有证据表明伊班膦酸钠在动物或人体内被代谢。

消除

未被骨吸收的伊班膦酸钠以原型形式从肾脏排泄(占静脉给药的 50-60%)。其血浆消除呈多相形式，药物与骨结合和经肾脏排泄后，浓度迅速下降，在静脉注射 3 h 内或口服 8 h 内降至峰值的 10%，由骨骼再次入血消除速度变慢。观察到的半衰期范围较宽，与使用剂量和研究方法的敏感性有关，终末半衰期通常在 10-60 小时。肿瘤骨转移患者，每 4 周一次，持续治疗 48 周，并未观察到全身性药物的蓄积情况。

静脉给药后，伊班膦酸钠的总清除率较低，平均值：84-160 ml/min。肾脏清除率(健康的绝经后女性中为 60 ml/min)约占总清除率的 50-60%，并与肌酐清除率相关。总清除率和肾脏清除率的差值被认为是骨骼吸收的量。

特殊情况下的药代动力学

性别：伊班膦酸钠的药代动力学在两性中相似。

种族：在伊班膦酸钠消除方面，没有证据表明亚洲人和白种人之间存在种族差异。

肾脏功能损害者

有不同程度肾功能损害者，伊班膦酸钠的肾脏清除率与肌酐清除率(CLcr)呈线性相关。

单次静脉滴注伊班膦酸钠 0.5 mg，肌酐清除率在 40-70 ml/min 的患者的暴露剂量比 ＞ 90 ml/min 的患者增加 55%，＜30 ml/min 的患者的暴露剂量比健康受试者增加 2 倍多。单次静脉滴注伊班膦酸钠 6 mg(15 分钟)后，与健康受试者相比，轻度和中度肾脏功能损害者的平均 AUC_{0-24 h}分别增加 14% 和 86%。平均 C_max在轻度肾脏功能损害者中没有升高，中度肾脏功能损害者升高了 12%。虽然没有证据表明伊班膦酸钠暴露剂量的增加可降低患者的耐受性，然而，推荐患者在使用伊班膦酸钠注射液时，应适当调整使用的剂量和时间。(参见【用法用量】肾脏功能不全者用药)

肝功能损害者：由于伊班膦酸钠不经肝脏代谢，缺乏相应的药代动力学研究。

老年：在多变量分析中，年龄不是研究药代动力学参数的独立因素。当肾脏功能随年龄增长而降低时，肾脏功能是唯一需要考虑的因素(参见肾脏功能损害者部分)。

儿童和青少年：没有伊班膦酸钠在这些年龄组应用的数据。

四川美大康佳乐药业有限公司

四川美大康佳乐药业有限公司