磷酸奥司他韦颗粒（感力清）

0.9 g（按C₁₆H₂₈N₂O₄计）

对本品的任何成分过敏者禁用。

作用机制

磷酸奥司他韦是一种乙酯前药，需要酯水解才能转化成其活性形式，即奥司他韦羧酸。奥司他韦羧酸是流感病毒神经氨酸酶（影响病毒颗粒的释放）的抑制剂。在以荧光标记的 MUNANA（常规底物）为底物的神经氨酸酶活性试验中，奥司他韦对甲型 H1N1、H3N2 和乙型流感临床分离株的中位 IC50 值分别为 2.5nM（0.93-4.16nM，N = 74）、0.96nM（0.13-7.95nM，N = 774）和 60nM（20-285nM，N = 256）。

抗病毒活性

在细胞培养试验中测定了奥司他韦羧酸对流感病毒实验室株和临床分离株的抗病毒活性。在细胞培养中抑制流感病毒所需的奥司他韦羧酸的浓度，会因所用试验方法和所测试病毒不同而出现很大差异，50% 和 90% 有效浓度（EC₅₀和 EC₉₀）分别在 0.0008uM->35uM 之间和 0.004uM->100μM 之间。细胞培养中的抗病毒活性、神经氨酸酶试验中的抑制活性及人体中对流感病毒复制的抑制作用之间的关系尚未确定。

耐药性

细胞培养试验：通过在细胞培养连续传代病毒期间逐渐增加奥司他韦羧酸浓度，已筛选出对奥司他韦羧酸敏感性降低的甲型流感病毒分离株。流感病毒对奥司他韦羧酸敏感性降低，可能是由病毒的神经氨酸酶和/或血凝素蛋白中的氨基酸发生置换突变所致。

临床试验：已在奥司他韦治疗期间以及社区监测研究期间的采样中获得了敏感性降低的分离株，与对奥司他韦羧酸敏感性降低相关的病毒神经氨酸酶的改变总结于表 7，尚不清楚这种敏感性降低的临床影响。

在细胞培养中筛选出的与奥司他韦敏感性降低相关的血凝素（HA）置换突变包括：H3N2 病毒中的 A11T、K173E 和 R453M，乙型流感病毒（山形系）中的 H99Q。在某些情况下，会筛选出与已知的神经氨酸酶耐药置换结合的 HA 置换突变，HA 置换可能有助于对奥司他韦的敏感性降低。但是，HA 置换对奥司他韦在人体中的抗病毒活性的影响尚不清楚，且可能是毒株依赖性的。

对奥司他韦耐药的甲型流感病毒的选择在儿童中的发生率更高。在儿科治疗研究中，检测到的奥司他韦治疗相关的甲型流感病毒 H1N1 和甲型流感病毒 H3N2 的耐药发生率分别为 37%-37% 和 3%-18%（治疗后临床分离株分别为 3/11-7/19 和 1/34-9/50）。病毒对奥司他韦的耐药性选择率以及这些耐药病毒的流行存在季节性和地域性差异。

在未接受奥司他韦治疗的个体中，观察到表达神经氨酸酶耐药相关的置换突变的季节性流行性流感毒株。在 2008 年美国流行的 H1N1 流感病毒分离株中，99% 以上发现了奥司他韦耐药相关的 H275Y 置换突变。2009 年的 H1N1 流感病毒（“猪瘟”）几乎都对奥司他韦敏感，但流行的耐药变种的频率可随季节变化而变化。当决定是否使用本品时，处方医生应考虑 CDC 提供的抗流感病毒药物的敏感模式和治疗效果信息。

在神经氨酸酶生化分析中观察到奥司他韦和扎那米韦之间存在交叉耐药性。在 N1 亚型神经氨酸酶中观察到的奥司他韦耐药相关置换突变 H275Y（N1 编号）或 N294 S（N2 编号），在 N2 亚型（N2 编号）中观察到的奥司他韦耐药相关置换突变 E119V 或 N294 S，与病毒对奥司他韦的敏感性降低有关，与病毒对扎那米韦的敏感性降低无关。在 N1 亚型神经氨酸酶中观察到的扎那米韦耐药相关置换突变 O136K 和 K150T，或在乙型流感病毒神经氨酸酶中观察到的扎那米韦耐药相关置换突变 S250 G，可导致病毒对扎那米韦的敏感性降低，但不会导致对奥司他韦的敏感性降低。在 N2 亚型中观察到的奥司他韦相关置换突变 R292K，以及在乙型流感病毒神经氨酸酶中观察到的奥司他韦相关置换突变 1222T、D198E/N、R371K 或 G402 S，可导致病毒对奥司他韦和扎那米韦的敏感性降低。这些例子并不是交叉耐药相关置换突变的详尽清单，当决定是否使用本品时，处方医生应考虑 CDC 提供的抗流感病毒药物的敏感模式和治疗效果信息。

目前尚未发现能导致神经氨酸酶类抑制剂（奥司他韦、扎那米韦）和 M2 离子通道抑制剂（金刚烷胺、金刚乙胺） 之间产生交叉耐药性的单一氨基酸置换突变。然而，一株病毒可能会同时携带神经氨酸酶抑制剂相关的神经氨酸酶置换突变和 M2 离子通道抑制剂相关的 M2 置换突变，因此可能对这两类抑制剂耐药。交叉耐药表型评估的临床相关性尚未确定。

尚未开展流感疫苗/奥司他韦相互作用研究。在对自然获得性流感和实验流感的研究中，采用奥司他韦治疗，不会损害对感染的正常体液抗体反应。

口服给药后，磷酸奥司他韦在胃肠道被迅速吸收，经肝脏或/和肠壁酯酶迅速转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。至少 75% 的口服剂量以活性代谢产物的形式进入体内循环。相对于活性代谢物，少于 5% 的药物以药物前体的形式存在。活性代谢产物的血浆浓度与服用剂量成比例，并且不受进食影响。在成年人受试者中进行生物等效性试验结果表明，磷酸奥司他韦胶囊和磷酸奥司他韦颗粒彼此等效。

雄性和雌性大鼠单次口服[¹⁴C]-奥司他韦 20 mg/kg 时，放射性迅速分布到各组织，雄性和雌性相似。除胃肠道外，肝脏和肾脏中的浓度较高，被认为是靶组织之一的肺中，约为血浆的两倍，但转移到中枢神经系统的情况很少。在雌性中观察到向胎儿转移，转移放射性约为母体血浆的一半，到给药 48 小时后，每个组织的放射性几乎完全消失。奥司他韦及其活性代谢产物与人，大鼠，免和狗血浆蛋白的结合率，奥司他韦为 50% 或更低，奥司他韦活性代谢产物平均为 3% 或更低。

奥司他韦在人体口服后主要在肝脏中水解成活性代谢产物。在使用人肝微粒体的代谢测试中，未观察到 P450 代谢（体外研究）。

排泄

尿液排泄

健康成年男性单次口服奥司他韦 37.5 mg 至 300 mg，给药 48 小时后，70% 至 80% 的原形和活性代谢产物从尿液中排出。

转移到乳汁中

给哺乳期的大鼠单次口服[¹⁴C]-奥司他韦 10 mg/kg 时，放射性转移到乳汁中，在给药后 1 小时后达到最大浓度。此后，它以与血浆中几乎相同的方式消失，但乳汁中乳汁/血浆浓度比始终很高。

特殊人群药代动力学：

对 20 名不同程度的肾功能不全患者给予 100 mg 磷酸奥司他韦，每日 2 次，连续 6 日，结果显示活性代谢产物的暴露剂量与肾功能的降低程度呈反比，因此有必要对不同程度的肾功能不全患者调整剂量（见【用法用量】）。

体外研究表明，肝功能不全患者并没有像预期那样表现出体内奥司他韦水平显著增高或其活性代谢产物水平显著降低（见【用法用量】）。

给予相同剂量的磷酸奥司他韦，老年人（年龄在 65-78 岁之间）的稳态活性代谢产物的机体利用度同青年人相比高 25-35%，而老年人和青年人的药物半衰期相似。考虑到机体的利用度和耐受性，老年人不必调整剂量（见【用法用量】）。

在日本 II 期临床试验中，按每日 2 次服用奥司他韦，测量服药后 4 小时和 12 小时稳态活性代谢产物的血浆浓度，结果显示各年龄组对应 12 小时的活性代谢产物的血浆浓度均在 115 ng/mL 以上，并且具有抗流感作用。保持浓度可以产生预期的抗病毒效果。

在健康男女儿童的 2 项临床试验中，1-5 岁分为 1-2 岁和 3-5 岁 2 组（各 12 例）以及 5-18 岁分为 5-8 岁、9-12 岁、13-18 岁 3 组（各 6 例），饭后按 2.0-3.9 mg/kg 单次服用奥司他韦。1-2 岁年龄组的活性代谢产物的 AUC_inf比 3-5 岁低 16%。此外在 5-18 岁年龄组中，5-8 岁的活性代谢产物消失速度比 13-18 岁快，5-8 岁的活性代谢产物的 AUC_inf为 13-18 岁的 60%。与成年人给药 75 mg 和 150 mg 的临床试验中获得的药代动学参数进行比较时，5-8 岁组的活性代谢产物的 AUC_inf与成人给药 75 mg（相当于 1 mg/kg）第一日的 AUC_inf 相似，9-12 岁组与成人给药 75-150 mg 之间的相似，13-18 岁组与成人给药 150 mg（相当于 2 mg/kg）相似。同样，各年龄组给药 12 小时后活性代谢产物血浆浓度不超过成人服用 150 mg 剂量时的水平，保持了预期的抗流感病毒活性。根据这些儿童的药代动力学趋势，奥司他韦在儿童中的清除能力较高，并且随着年龄的增长而降低，所以根据与年龄相关的体重来调整剂量（见【用法用量】）。

遗传毒性

奥司他韦在 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验中（在有和无酶激活条件下）均未见诱变性，在小鼠微核试验中为阴性，在叙利亚仓鼠胚胎（SHE）细胞转化试验中为阳性。奥司他韦羧酸在 Ames 试验、L5178Y 小鼠淋巴瘤细胞试验中（在有和无酶激活条件下）均未见诱变性，在 SHE 细胞转化试验中为阴性。

在一项大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雌性大鼠自交配前 2 周、交配期间并直至妊娠第 6 天给予奥司他韦 50、250 和 1500 mg/kg/天，雄性大鼠自交配前、交配期间并直至交配后 2 周给药，任何剂量下对生育力、交配行为和早期胚胎发育均未见影响。本试验最高剂量下奥司他韦羧酸全身暴露量 （AUC_{0-24 h}）约为人给予最大推荐剂量后的 115 倍。

妊娠大鼠和妊娠兔于器官形成期（大鼠为妊娠第 6 至 17 天，兔为妊娠第 6 至 18 天）经口给予奥司他韦（大鼠为 50、250 和 1500 mg/kg/天，兔为 50、150 和 500 mg/kg/天）。在大鼠中，在母体毒性剂量（1500 mg/kg/天）下可见对胚胎-胎仔发育的影响，包括轻微骨骼畸形发生率增加，全身药物暴露量（基于奥司他韦羧酸的 AUC）为人最大推荐剂量（每天两次，每次 75 mg）下暴露量的 190 倍。在兔试验中，在母体毒性剂量（ ≥ 150 mg/kg/天）可见对胚胎胎仔发育的影响，包括轻微骨骼畸形和变异的发生率增加，全身药物暴露量（基于奥司他韦羧酸的 AUC）为人最大推荐剂量下暴露量的 8 倍。

在大鼠围产期毒性试验中，妊娠大鼠自器官形成期到妊娠晚期、分娩和哺乳期经口给予奥司他韦 50、250、500 或 1500 mg/kg/天，在母体毒性剂量下（1500 mg/kg/天）可见分娩时间延长和子代存活率降低，在 ≤ 500 mg/kg/天剂量下，未见对母体和子代发育的不良影响，全身药物暴露量 （基于奥司他韦羧酸的 AUC）为人最大推荐剂量下暴露量的 44 倍。

在小鼠和大鼠 2 年致癌性试验中，分别每天经口给予前药磷酸奥司他韦高达 400 和 500 mg/kg，与对照组相比，前药及其活性形式奥司他韦羧酸未见引起肿瘤有统计学意义的增加。基于 AUC 比较，小鼠和大鼠中前药的平均最大日暴露量分别约为临床推荐剂量下人体暴露量的 130 和 320 倍，活性物质奥司他韦羧酸暴露量的安全范围分别为 15 和 50 倍。