利奈唑胺片（天礼）

0.6 g

本品禁用于已知对利奈唑胺或本品其他成分过敏的患者。

正在使用任何能抑制单胺氧化酶 A 或 B 的药物（如：苯乙肼、异卡波肼）的患者，或两周内曾经使用过这类药物的患者不应使用利奈唑胺。

除非能够对于患者可能出现的血压升高进行监测，否则利奈唑胺不应用于存在以下潜在临床状况或同时使用以下类型药物的患者：

动物数据表明，利奈唑胺及其代谢产物可进入乳汁，因此使用本品治疗之前和期间应停止哺乳（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

除非密切观察患者 5-羟色胺综合征的体征和/或症状，否则利奈唑胺不应用于类癌综合征的患者和/或使用任何以下药物的患者：5-羟色胺再摄取抑制剂，三环类抗抑郁药，5-羟色胺 5-HT₁受体激动剂（曲普坦类药物）、哌替啶或丁螺环酮（见【注意事项】、一般注意事项和【药物相互作用】）。

利奈唑胺属于噁唑烷酮类合成抗生素，可用于治疗由需氧的革兰阳性菌引起的感染。利奈唑胺的体外抗菌谱还包括一些革兰阴性菌和厌氧菌。利奈唑胺与细菌 50 S 亚基的 23 S 核糖体 RNA 上的位点结合，从而阻止形成功能性 70 S 始动复合物，后者为细菌繁殖过程中非常重要的组成部分。时间-杀菌曲线研究的结果表明利奈唑胺为肠球菌和葡萄球菌的抑菌剂。利奈唑胺为大多数链球菌菌株的杀菌剂。

体外研究显示 23SrRNA 的点突变与利奈唑胺耐药性产生有关。临床用药过程中，对万古霉素耐药的屎肠球菌对利奈唑胺产生耐药的报告曾有发表。在一项报告中，有万古霉素与利奈唑胺耐药的屎肠球菌医院内传播的情况。另有一项在利奈唑胺的临床用药过程中发生了（甲氧西林耐药）金黄色葡萄球菌耐药的报告。这些微生物对利奈唑胺的耐药与其 23SrRNA 中的点突变（2576 位鸟嘌呤被胸腺嘧啶取代）有关。通过染色体基因编码 23SrRNA 或核糖体蛋白（L3 和 L4）突变而对唑烷酮耐药的微生物通常对利奈唑胺有交叉耐药性。由甲基转移酶介导的葡萄球菌对利奈唑胺耐药也有报道。这种耐药性是由 cfr 基因（氟氯霉素抗性基因）介导的，该基因所在质粒可在葡萄球菌间转移。

与其他抗菌药物的相互作用：体外研究显示利奈唑胺与万古霉素、庆大霉素、利福平、亚胺培南-西司他汀、氨曲南、氨苄西林或链霉素具有相加作用或无关。

体外试验和临床应用结果均表明，本品对以下微生物的大多数菌株具有抗菌活性：

屎肠球菌（仅指万古霉素耐药的菌株）

金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林耐药的菌株）

无乳链球菌

肺炎链球菌

化脓性链球菌

下列菌株中至少 90% 的菌株体外最低抑菌浓度（MIC）低于或等于利奈唑胺的敏感范围，该数据仅为体外研究资料，其临床意义尚不明确，尚未通过充分的及严格对照的临床研究证实利奈唑胺临床上用于治疗由这些微生物引起的感染的安全性和有效性。

粪肠球菌（包括万古霉素耐药的菌株）

屎肠球菌（万古霉素敏感的菌株）

表皮葡萄球菌（包括甲氧西林耐药的菌株）

溶血葡萄球菌

草绿色链球菌

多杀巴斯德菌

以下数据来自文献。成人单次或多次口服和静注利奈唑胺后的平均药代动力学参数见表 11。利奈唑胺 600 mg，每 12 小时口服一次达稳态后，利奈唑胺的血浆浓度见图 1。

吸收：口服给药后，利奈唑胺吸收快速而完全。给药后约 1-2 小时达到血浆峰浓度，绝对生物利用度约为 100%。所以，利奈唑胺口服或静脉给药无需调整剂量。

利奈唑胺的给药无须考虑进食的时间。当利奈唑胺与高脂食物同时服用时，达峰时间从 1.5 小时延迟至 2.2 小时，峰浓度约下降 17%。然而总的暴露量指标 AUC_0-∞值在两种情况下是相似的。

分布：动物与人的药代动力学研究均证明利奈唑胺能快速地分布于灌注良好的组织。利奈唑胺的血浆蛋白结合率约为 31% 目为非浓度依赖性。在健康志愿者中，稳态时利奈唑胺的分布容积平均为 40-50L。

在研究利奈唑胺多次给药的 I 期临床研究中，对有限例数的健康受试者的多种体液中的利奈唑胺浓度进行了测定。利奈唑胺在唾液与血浆中的比率为 1.2：1；在汗液与血浆中的比率为 0.55：1。

代谢：利奈唑胺的主要代谢为吗啉环的氧化，它可产生两个无活性的开环羧酸代谢产物，氨基乙氧基乙酸代谢物（A）和羟乙基氨基乙酸代谢物（B）。在体外，推测代谢产物 A 是通过一个酶途径形成，而代谢产物 B 通过非酶介导的化学氧化机制形成。体外研究表明利奈唑胺的代谢程度极低，可能由人类细胞色素酶 P450 介导。但是，利奈唑胺的代谢途径仍没有完全明确。

排泄：非肾脏清除率约占利奈唑胺总清除率的 65%。稳态时，约有 30% 的药物以利奈唑胺的形式、40% 以代谢产物 B 的形式、10% 以代谢产物 A 的形式随尿排泄。利奈唑胺的肾脏清除率低（平均为 40 mL/分钟），提示有肾小管网的重吸收。事实上，粪便中无利奈唑胺，大约有 6% 和 3% 的药物分别以代谢产物 B 和 A 的形式出现在粪便中。

随着利奈唑胺剂量的增加，可观察到利奈唑胺轻微的非线性清除，表现为在高浓度时利奈唑胺的肾清除率和非肾清除率降低。然而，清除率的变化很小，不足以影响利奈唑胺的表观消除半衰期。

老年人：利奈唑胺的药物代谢动力学性质在老年患者（ ≥ 65 岁）中无显著改变。所以，在老年患者中无需剂量调整。

儿童：在刚出生至 17 岁的儿童患者（含早产儿及足月出生的新生儿）、12-17 岁的健康青少年以及出生后 1 周至 12 岁的儿童患者中均进行了利奈唑胺单剂量静脉给药的药代动力学研究。表 12 对受试的儿童患者及健康成年志愿者单剂量静脉给药后利奈唑胺的药代动力学参数进行了小结。

与儿童患者的年龄无关，利奈唑胺的 C_max和分布容积（Vss）在各年龄层的儿童患者中相似。然而，利奈唑胺的清除率在各年龄层的儿童患者中有所不同。除了出生不到一周的早产儿，年龄最小的儿童组（即出生一周后至 11 岁），其清除速率最快，导致与成人相比单剂量给药后全身药物暴露量（AUC）降低和半衰期缩短。随着儿童患者年龄的增加，利奈唑胺的清除率逐渐降低。青少年患者的清除率与成年人相似。与成年人相比，清除率与全身药物暴露量（AUC）在所有不同年龄层的儿童患者中存在更大的个体差异。新生儿至 11 岁的儿童患者每 8 小时给药一次的日平均 AUC 值与青少年和成年患者每 12 小时给药一次的日平均 AUC 值相似。因而，11 岁及小于 11 岁儿童患者的给药剂量应为 10 mg/kg，每 8 小时一次。12 岁及其以上的儿童患者给药剂量为 600 mg 每 12 小时一次（见【用法用量】）。

性别：女性与男性相比，利奈唑胺分布容积较小。女性的血浆浓度高于男性，部分由体重差异引起。口服给药 600 mg 后，女性的平均清除率约较男性低 38%。然而，平均表观清除速率常数和半衰期未见明显的性别差异。因此，女性的药物暴露量不会明显地超过已知可耐受的水平。故无须针对性别进行剂量调整。

肾功能不全：不同程度的肾功能不全患者，其原形药物利奈唑胺的药代动力学性质不发生改变。肾功能不全患者，两种主要代谢产物可能产生蓄积，且蓄积随肾功能不全的严重程度增加而增加（见表 13）。尚未在严重肾功能不全患者中，对上述两种代谢产物蓄积的临床意义进行研究。无论肾功能如何，患者都能获得相似的利奈唑胺血浆药物浓度，因此无须对肾功能不全的患者调整剂量。由于缺乏对两种主要代谢产物在体内蓄积的临床意义的认识，对肾功能不全患者应权衡应用利奈唑胺与其代谢物蓄积潜在风险间的利弊。利奈唑胺及其两种代谢产物都可通过透析清除。尚没有腹膜透析影响利奈唑胺药代动力学特性的资料。利奈唑胺给药后 3 小时开始透析，在大约 3 小时的透析期内约 30% 的药物剂量可清除。因此，利奈唑胺应在血透结束后给药。

肝功能不全：对 7 位轻至中度肝功能不全患者（Child-Pugh 分级 A 或 B）的研究表明，利奈唑胺的药代动力学性质未见改变。根据现有的资料，无须对轻至中度肝功能不全患者调整剂量。尚未在严重肝功能不全的患者中评价利奈唑胺的药代动力学特性。

利奈唑胺的基因突变试验（Ames 细菌回复突变试验和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验）、体外非常规 DNA 合成（UDS）试验、体外人淋巴细胞的染色体缺陷分析和小围的体内微核试验均未发现其致畸和致突变的潜在可能。

利奈唑胺不影响成年雌性大鼠的生殖力或生育力。当对成年雄性大鼠以 ≥ 50 mg/kg/天的剂量给药时（根据 AUC 推算，该剂量相当于或大于人类的给药剂量），能可逆性地降低雄性大鼠的生殖力和生育力。对生殖功能的可逆作用是通过改变精子的生成而介导的。受影响的精细胞包含形态和定向异常的线粒体，并且是没有活力的。观察到的附睾中上皮细胞的肥大和增生，与生殖力的降低有关。犬中未见相似的附睾变化。

未成年雄性大鼠在性发育的绝大部分时期给予利奈唑胺（50 mg/kg/天，从出生的第 7-36 天：100 mg/kg/天，从出生的 37-55 天：按平均的 AUC 推算，相当于人类 3 个月至 11 岁的儿童给药剂量的 1.7 倍），发现可轻度降低性成熟雄性大鼠的生殖力。在对受孕和新生仔早期（相当于受孕第 6 天至产后第 5 天）、新生仔期（产后 5 至 21 天）、或未成年期（产后 22 天至 35 天）的药物暴露观察中，未观察到较短治疗期对生育力的影响。大鼠在出生 22 天至 35 天给药，观察到可逆的精子活动力降低和精子形态的改变。

根据 AUC 推算，小鼠、大鼠或家兔分别在利奈唑胺的暴露量相当于预期人体暴露量的 6.5 倍（小鼠）、或相当（大鼠）或 0.06 倍（家兔）时，未见致畸作用。但是可见胚胎与胎仔毒性。

在小鼠中，仅在导致母体毒性（临床症状和体重增量降低）的剂量下才发现胚胎和胎仔毒性。在剂量为 450 mg/kg/天（根据 AUC 推算，相当于估测的人体暴露水平的 6.5 倍）时，可见着床后胚胎死亡增加，包括整窝丢失、胎仔体重降低、助软骨融合的发生率增加。

在大鼠中，在剂量为 15 和 50 mg/kg/天（根据 AUC 推算，暴露水平约分别相当于估测的人体暴露量的 0.22 倍）时可见轻度胎仔毒性。出现的影响包括胎仔体重降低、胸骨骨化程度降低，后者是经常伴随胎仔体重降低发生的现象。在剂量为 50 mg/kg/天时，可见轻微母体毒性，表现为体重增量减少。

在家兔中，只有在给药剂量为 15 mg/kg/天（按 AUC 推算，相当于估测的人体暴露量的 0.06 倍）、出现母体毒性时（出现临床体征、体重增量减少与摄食量降低），才出现胎仔体重降低。

在妊娠至哺乳期间给予雌性大鼠以 50 mg/kg/d（以 AUC 计算，相当于人用剂量），产后 1-4 天存活的幼仔数减少。存活的雌性或雄性幼仔至性成熟时交配，可见未着床胚胎数的增加。

利奈唑胺及其代谢产物可经哺乳期大鼠的乳汁分泌，乳汁中的浓度与母体血浆相似。尚不清楚利奈唑胺是否经人乳汁分泌。

未进行动物的终生生存研究以评估利奈唑胺的潜在致癌性。

在未成年和成年的大鼠和犬中，利奈唑胺的毒性靶器官相似。对骨髓抑制的作用与时间、剂量相关，动物研究中表现为骨髓细胞减少/血细胞生成减少，脾脏和肝脏的髓外血细胞生成减少，以及外周血红细胞、白细胞和血小板水平下降。胸、淋巴结和脾脏出现淋巴耗竭。总之，淋巴组织的征象与可能观察到的食欲减少、体重减轻和抑制体重增加相关。

大鼠连续 6 个月经口给予利奈唑胺，80 mg/kg/天剂量组动物可见坐骨神经出现不可逆的、轻微到轻度的轴变性；该剂量组在 3 个月中期剖检时也发现 1 只雄性动物出现坐骨神经轻微变性。对灌流固定组织进行敏感的形态学评估以研究视神经退变的证据。在给药 6 个月后，2 只雄性大鼠可见轻微到中度的视神经退变，但由于该异常发现为急性改变，且分布不对称，因此其与药物的直接相关性尚不明确。显微检查发现的这种神经退变与老年大鼠自发性单侧视神经退变相似，可能是常见的背景性改变的加剧。

上述作用剂量与一些人类受试者中观察到的作用剂量相当。对血象和淋巴系统的作用虽然在某些研究的恢复期内未能完全恢复，但是是可逆的。