开文通（长春西汀片）

长春西汀具有多种作用，能改善大脑代谢、血流量以及血液流变学性质。

长春西汀能够缓解兴奋性氨基酸诱发的细胞毒作用，抑制电压依赖的钠离子通道和钙离子通道、NMDA 和 AMPA 受体，增强腺苷的神经保护作用。

长春西汀能够增加大脑组织对葡萄糖和氧气的摄入与消耗，改善大脑的缺氧耐受力，加强脑唯一能量来源-葡萄糖-透过血脑屏障的运输，将葡萄糖的代谢转换到更有利的有氧代谢通路。长春西汀可选择性抑制钙离子-钙调蛋白依赖的 cGMP-磷酸二酯酶，增加脑中 cGMP 和 cAMP 水平。长春西汀可提高 ATP 的浓度和 ATP/AMP 比率；促进大脑中去甲肾上腺素和 5-羟色胺更新。长春西汀还有抗氧化作用。

改善大脑微循环：

长春西汀可抑制血小板聚集、降低病理性血粘度升高、增加红细胞变形性、抑制红细胞摄入腺苷，长春西汀还可通过降低红细胞的氧亲和力而促进组织的氧运输。

长春西汀可增加心排血量的脑部供应百分比、降低脑血管阻力而不影响体循环的参数（如血压、心排血量、脉搏、外周血管总阻力），长春西汀不会引起“窃血现象”。并且在给药过程中，它还能够促进受损（还没有坏死）的低灌注性局部缺血区域的血液供应（即窃血效应翻转）。

长春西汀吸收迅速，口服后 1 小时，血药浓度达到高峰。吸收的主要部位在胃肠道的近端，通过肠壁时化合物不被代谢。

在放射性标记长春西汀研究中，大鼠口服给药后，在肝和胃肠道检测到的放射性最高。给药后 2-4 小时检测到组织中最高峰浓度。脑中的放射性没有血中的放射性高。

长春西汀的人体蛋白结合率为 66%，口服绝对生物利用度为 7%，分布容积为 246.7±88.5 升，这表明药物与组织有显著的结合。清除率为 66.7 升/小时，高于肝的血浆清除率（50 升/小时），提示存在肝外代谢。

在多次口服给予 5 和 10 毫克长春西汀的过程中，其药代动力学呈线性。平衡时血浆药物浓度分别为 1.2±0.27 ng/ml 和 2.1±0.33 ng/ml。长春西汀的消除半衰期在人体内为 4.83±1.29 小时。标记底物的研究表明，该药排泄到尿液和粪便中的比例为 60％-40％。在大鼠和狗中，有可观数量的药物被排泄到胆汁中，但未观察到肝肠循环。阿扑长春胺酸经肾小球过滤被排泄，其消除半衰期依赖于长春西汀的给药剂量和方式。

长春西汀的主要代谢产物是阿扑长春胺酸（AVA），在人体中占 25-30%。口服给予长春西汀后，阿扑长春胺酸的药时曲线下面积是静脉给药对应值的 2 倍，这表明阿扑长春胺酸是长春西汀首过效应的产物。进一步确定的代谢物有：羟基长春西汀，羟基阿扑长春胺酸，二羟基阿扑长春胺酸甘氨酸盐和这些代谢物的结合物（硫酸和/或葡萄糖醛酸甙结合物）。在所有研究动物中仅有部分药物以原形被排泄。

由于长春西汀不会在体内蓄积的代谢特点，它能以常规剂量给予肝、肾功能不全的患者。

因为长春西汀的长期治疗主要针对于老年人，众所周知，药物通常在老年人中的动力学会发生改变（吸收减少，不同的分布和代谢，排泄减少），所以进行了长春西汀对老年人的动力学研究，尤其是长期服药的研究。

研究结果显示，长春西汀在老年人中的动力学与青年人没有差异，而且不会在体内蓄积。肝、肾功能异常时也可服用常规剂量，因为即使在这些病人中长春西汀也不会蓄积，故可以长期治疗。

大鼠连续 5 周分别经口给予长春西汀 5、25、125、625 mg/kg，2 组高剂量组动物体重的增长受到抑制，动物摄水增加，肝脏和肾脏重量增加，肾上腺皮质囊状带中微小脂质滴增多；在 625 mg/kg 组，出现了可能由于长春西汀代谢物所致的尿分辩颜色变黑，甲状腺和肾上腺重量增加，甲状腺滤泡上皮肥大等，以上变化在停药后恢复。

本试验的无毒性极量为 25 mg/kg。大鼠连续 26 周每日给予本品 5、20、80 mg/kg，大剂量组动物出现了一过性体重增长的抑制和肝脏重量的增加，在雄性大鼠中还出现了肾小管上皮轻度肿大和变性，但血液生化指标未见异常改变。犬连续 6 个月每日经口给予本品 5、25 mg/kg，未见动物死亡，血液生化检查、组织学检查未见异常改变。

大鼠妊娠前和妊娠后经口给予长春西汀 25-125 mg/kg/日，未见到雌性大鼠生育力和胎仔发育出现异常，但高剂量组的动物出现体重增长的抑制，肝脏、肾脏及肾上腺重量增加。

大鼠致畸敏感期经口给予长春西汀 5、25、125 mg/kg/日，大剂量组出现胎仔死亡增加和发育抑制 ；家兔致畸敏感期经口给予长春西汀 1、5、25、125 mg/kg/日，5 mg/kg/日剂量以上给药组动物出现流产。2 种动物的活仔皆无异常，也未见致畸作用。大鼠试验结果提示，长春西汀可通过乳汁分泌，若必须使用长春西汀时，应终止哺乳。