苯磺酸氨氯地平片（辅仁药业）

按 C₂₀H₂₅ClN₂O₅计 5 mg

6 至 17 岁儿童高血压患者应用本品的推荐剂量为 2.5 mg 至 5 mg，每日一次。尚无儿童患者每日应用本品 5 mg 以上剂量的研究（见【临床试验】）。

尚无本品对 6 岁以下儿童患者的血压影响资料。

本品的安全性在美国等国外的临床研究中已被证实，涉及患者超过 11000 名。总体而言，患者对于使用本品每日剂量达 10 mg 范围内均有较好的耐受性。本品治疗过程中报道的不良反应，多为轻到或中度。在本品 10 mg（N＝1730）直接与安慰剂（N＝1250）对照的临床研究中，氨氯地平组由于不良反应停药的仅有 1.5%，对比安慰剂组（约 1%）没有显著性的差别。最常见的副作用为头痛和水肿。与剂量相关的副作用发生率（%）如下：

其他不良反应与剂量的相关性不确定，但是在安慰剂对照研究中发生率超过 1% 的包括：

一些显示与药物和剂量相关，且在女性中发生率比男性高的不良反应显示如下：

在临床对照研究、开放研究或上市后应用中，患者下列事件的发生率 ＜ 1% 但是>0.1%，其相关性尚不确定，在此列出以提醒医生关注： 

心血管系统：心律失常（包括室性心动过速以及房颤），心动过缓，胸痛，低血压，外周局部缺血，晕厥，心动过速，体位性头晕，体位性低血压，血管炎。 

中枢及外周神经系统：感觉迟钝，周围神经病变，感觉异常，震颤，眩晕。 

胃肠系统：食欲减退，便秘，消化不良**，吞咽困难，腹泻，肠胃胀气，胰腺炎，呕吐，牙龈增生。 

全身：过敏性反应，乏力**，背痛，热潮红，全身不适，疼痛，僵直，体重增加，体重下降。 

肌骨骼系统：关节痛，关节病，肌肉痛性痉挛**，肌痛。 

精神病学：性功能障碍（男性**和女性），失眠，神经质，抑郁，梦境异常，焦虑，人格障碍。 

呼吸系统：呼吸困难**，鼻衄。 

皮肤及附属物：血管性水肿，多形性红斑，瘙痒**，皮疹**，红斑疹，斑丘疹。 

**在安慰剂对照研究中，这些事件的发生率小于 1%，但是在所有多剂量的研究中，这些副反应的发生率在 1% 至 2%。 

感觉异常：视觉异常，结膜炎，复视，眼痛，耳鸣。 

泌尿系统：尿频，排尿障碍，夜尿。 

自主神经系统：口干，多汗。 

营养代谢：高血糖，口渴。 

造血系统：白细胞减少，紫癜，血小板减少。 

下列事件发生率 ＜ 0.1%：心衰，心律不齐，早搏，皮肤变色，荨麻疹，皮肤干燥，脱发，皮炎，肌无力，颤搐，共济失调，肌张力过强，偏头痛，皮肤发凉，情感淡漠，兴奋，健忘，胃炎，食欲增加，稀便，咳嗽，鼻炎，排尿困难，多尿，嗅觉障碍，味觉障碍，视觉调解异常以及眼干。 

其他偶发的不良反应很难与合用药物的作用或伴随疾病相区分，如心肌梗死或心绞痛。 

常规试验室检测数据在氨氯地平治疗中并没有临床显著性的变化。血钾，血糖，甘油三酯，总胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇，尿酸，尿素氮或肌酐均没有临床相关变化。 

在 CAMELOT 及 PREVENT 研究中（见【临床试验】），其不良反应与前面报告的相似（见上）。外周性水肿是最常见的不良事件。以下上市后应用中发生的事件罕有报道，与药物的相关性尚未确定男性乳房增大。在上市后应用中，有报道由于使用氨氯地平导致患者黄疸与转氨酶明显增高（多与胆道梗阻或肝炎的表现相一致）而需要住院治疗。 

在以下患者中使用氨氯地平是安全的：慢性阻塞性肺气肿，代偿良好的充血性心力衰竭，冠心病，外周血管性疾病，糖尿病以及血脂异常。

临床药理学 

作用机理： 

氨氯地平是一种二氢吡啶钙拮抗剂（亦称钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂），它能够抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌和心肌。实验数据表明氨氯地平与二氢吡啶及非二氢吡啶的结合位点均可结合。心肌和血管平滑肌的收缩过程依赖于细胞外钙离子通过离子通道进入细胞内来完成。氨氯地平可选择性抑制钙离子跨膜转运，对血管平滑肌细胞的作用要比心肌细胞的作用强。体外实验可观察到该药存在负性肌力作用，但临床治疗剂量在活体动物实验中未观察到这一作用。氨氯地平不影响血清钙的浓度。在生理酸碱度范围内，氨氯地平是一种离子化的复合物（pKa = 8.6），通过与钙通道受体在结合位点缓慢地结合/分解实现其逐步起效的作用。 

氨氯地平是一个外周动脉血管扩张剂，它直接作用于血管平滑肌，从而降低外周血管阻力和血压。 

氨氯地平能够缓解心绞痛的具体机制还未完全确定，但考虑与以下因素有关： 

劳累性心绞痛：氨氯地平通过降低外周血管阻力（心脏后负荷）使心率-收缩压乘积降低，实现不同运动量级别的心肌需氧量的下降。 

血管痉挛性心绞痛：氨氯地平在动物实验以及体外人冠状血管实验中已经被证实：可以抑制血管痉挛，恢复冠状动脉以及小动脉的血流灌注，从而适应钙，肾上腺素钾，血清素以及血栓素 A2 异构体的变化。在血管痉挛性（Prinzmetal’s 或变异型）心绞痛中，氨氯地平的作用主要来自于其对冠状动脉痉挛的抑制。 

药效学 

血液动力学：高血压患者服用治疗剂量的氨氯地平后，可引起血管舒张导致仰卧和站立血压下降。长期给药，血压的下降并不伴随心率或血浆儿茶酚胺浓度的显著变化。在慢性稳定性心绞痛患者的血液动力学研究中发现，快速静脉内给予氨氯地平可降低动脉血压并增加心率，但是在血压正常的心绞痛患者的临床研究中长期口服氨氯地平，对心率或血压并没有显著的影响。 

长期口服氨氯地平每日一次，对血压的控制效果至少维持 24 小时。年轻及老年患者的降压效果均与血浆浓度相关。应用氨氯地平血压下降的程度也与治疗前血压升高的程度相关；因此，中度高血压（舒张压 105-114 mmHg）患者的降压效果要比轻度高血压（舒张压 90-104 mmHg）患者强 50%。正常血压受试者的血压并没有显著的临床变化（＋1/-2 mmHg）。 

肾功能正常的高血压患者，氨氯地平的治疗剂量可导致肾血管阻力下降，肾小球滤过率增加，以及有效肾血流增加，不影响滤过分数和蛋白尿。 

与其他钙离子通道拮抗剂一样，在正常心功能的患者应用氨氯地平治疗后，心脏功能的血液动力学检测在静止和运动（或踏步）时均显示心脏指数有小幅度的增加，且不伴有 dP/dt 或左心室舒张末期压或体积的变化。在血液动力学的研究中，动物或人体应用治疗剂量范围内的氨氯地平，即便是在人体中与β受体阻滞剂联合应用，也均没有出现负性肌力作用。在正常健康人及代偿良好的心衰患者中使用其他具有显著的负性肌力作用的药物也有相似的发现。 

电生理学作用：活体动物实验和临床实验中，络活喜不影响窦房结或房室传导功能。慢性稳定性心绞痛患者，静脉给药 10 mg，A-H、H-V 传导以及起搏后窦房结恢复时间并没有显著性的改变。β-阻滞剂与络活喜联合用药患者亦可观察到类似结果。在高血压或心绞痛患者中联合应用氨氯地平以及β受体阻滞剂的临床研究中，未观察到对心电图参数的不良影响。仅有心绞痛的患者，应用氨氯地平没有改变心电图的传导间期，亦没有增加 AV 传导阻滞。 

致癌作用，致畸作用，生殖毒性：大鼠和小鼠经食物给予氨氯地平 0.5、1.25 和 2.5 mg/kg/日，连续 2 年，未见致癌作用。对小鼠使用的最大剂量按 mg/m²换算相当于人体最大推荐剂量 10 mg。大鼠的最大用药剂量按 mg/m²换算，为人体最大推荐剂量*10 mg 的两倍。 

氨氯地平的致畸研究显示无论是在基因还是染色体水平均未见与药物相关的致畸作用。 

大鼠（雄性大鼠交配前 64 天起，雌性大鼠交配前 14 天前）给予剂量达 10 mg/kg/日的氨氯地平（按 mg/m²换算，8 倍于人体最大推荐剂量*），对生殖力未见影响。

对于高血压的作用：

成人患者：氨氯地平的降压疗效在 15 个双盲、随机、安慰剂对照的研究中得到了证实，其中氨氯地平组 800 人，安慰剂组 538 人。安慰剂校正后，接受每天一次本品给药治疗的轻中度高血压患者用药后 24 小时卧位和立位血压下降有统计学意义，平均立位血压降低 12/6 mmHg，卧位血压降低 13/7 mmHg。间隔 24 小时给药观察到药物降压作用可持续 24 小时（降压峰值和谷值效果几乎相同）。用药时间达到 1 年的患者未显示对药物的耐受性。3 个平行、固定剂量的剂量反应研究显示：在推荐剂量范围内，卧位和立位血压的降低是呈剂量相关的。药物对年轻人和老年人患者舒张压的作用效果相仿。对老年患者收缩压的影响大些，可能与其收缩压基线较高有关。对黑色人种与白色人种的作用相仿。

儿童患者：268 名 6 岁至 17 岁的高血压患者首先随机接受氨氯地平 2.5 或 5 mg，每日一次，4 个星期，然后再次随机接受同样剂量的氨氯地平或安慰剂治疗 4 个星期。在 8 周结束后，接受 5 mg 氨氯地平治疗患者的血压要低于再次随机给予安慰剂患者。药物降压强度难以量化，但是应用 5 mg 的剂量收缩压下降小于 5 mmHg。不良事件与成人相似。

对于慢性稳定性心绞痛的作用：

氨氯地平 5-10 mg/日，在运动诱发的心绞痛中的作用，已在 8 个安慰剂对照，双盲的临床研究中得到评估，研究持续时间为 6 周，共包括 1038 名慢性稳定性心绞痛患者（684 人使用氨氯地平片，354 人使用安慰剂）。其中 5 个研究，应用 10 mg 剂量，其运动（脚踏车或活动平板）时间显著增加。氨氯地平 10 mg 与 5 mg，其症状限制性活动时间平均增加分别为 12.8%（63 s）以及 7.9%（38 s）。在一些研究中，氨氯地平 10 mg 也能延长发生 1mmST 段偏离的时间和降低心绞痛的发作频率。氨氯地平的持久功效在心绞痛患者的长期研究中已被证实。心绞痛患者中血压的降低（4/1 mmHg）和心率的变化（ + 0.3bpm）没有显著临床意义。

对于血管痉挛性心绞痛的作用：

一个持续 4 周，包含 50 名患者的双盲、安慰剂对照临床研究，氨氯地平治疗能够减少大约 4 次/周的心绞痛发作，安慰剂组能够减少大约 1 次/周的心绞痛发作（p＜0.01）。由于临床症状改善不足而退出研究的患者络活喜组为 2/23，安慰剂组为 7/27。

对于已证实的冠心病的作用：

PREVENT 研究入选了 825 名经血管造影证实为冠心病的患者，随机给予氨氯地平（5-10 mg，每日一次）或安慰剂并随访 3 年。虽然本项研究通过冠状动脉造影并没有发现主要终点—冠状动脉管腔直径发生显著变化，但数据显示冠心病患者因心绞痛发作入院的比例和需行冠脉重建术的比例有降低趋势。

CAMELOT 研究入选了 1318 名最近通过血管造影术证实为冠心病的患者，冠状动脉左主支无病变，不伴随射血分数 ＜ 40% 或心衰。患者（76% 男性，89% 白种人，93% 美国人，89% 具有心绞痛历史，52% 未行 PCI 术，4% 行 PCI 但未置入支架，44% 行支架置入术）被随机分配至双盲治疗组，在标准治疗（其中接受阿司匹林占 89%，他汀类药物 83%，β-阻滞剂 74%，硝酸甘油 50%，抗凝药物 40%，利尿剂 32%，但是排除其他的钙离子通道拮抗剂）基础上接受络活喜 5-10 mg/日治疗或者安慰剂治疗。随访的平均时间为 19 个月。患者首发以下事件之一的时间为主要终点：心绞痛入院；冠状动脉重建术；心肌梗死；心血管死亡；心跳复苏；心衰入院；脑卒中/TIA；或外周血管性疾病。氨氯地平组和安慰剂组分别发生 110（16.6%）和 151（23.1%）次首发事件，风险比为 0.691（95%CI：0.540-0.884，p = 0.003）。主要终点的概括见图 1。这个研究的结论主要来自药物对于因心绞痛发作而入院、及对于冠脉重建术的预防作用（见表 1）。图 2 显示不同亚组的效果。

CAMELOT 研究亚组中，行冠脉造影的人群（274 例），与安慰剂相比，氨氯地平并未降低冠脉斑块体积（血管内超声检查）。

在下表 1 中概述了有显著意义的各种主要终点的临床结果，其他主要终点包括心血管死亡，心跳复苏，心肌梗死，心衰入院，脑卒中/TIA，或外周血管性疾病，氨氯地平组与安慰剂组没有显著性的差别。

充血性心力衰竭研究：

氨氯地平在四项为期 8-12 周的研究中与安慰剂进行了比较，研究包括 NYHA 分级 II/III 级的心衰患者 697 名。通过测定运动耐力，NYHA 分级、临床症状或左心室射血分数，研究证实氨氯地平没有使心衰加重的证据。在一个氨氯地平的长期（随访至少 6 个月，平均 13.8 月）、安慰剂对照、发病率/死亡率的研究中，1153 名 NYHA III 级（n = 931）或 NYHA IV 级（n = 222）的心衰患者，在接受稳定剂量的利尿剂、地高辛和 ACEI 的基础上，接受氨氯地平 5-10 mg，氨氯地平对研究的主要终点、NYHA 分级，或心衰症状没有影响。这些复合终点是指所有原因导致的死亡率以及心血管发病率（特指致死性心律失常，急性心肌梗死或心衰加重而入院）。氨氯地平组与安慰剂组，所有原因的死亡以及心血管事件的总数分别为 222/571（39%）与 246/583（42%），研究中，心血管病事件约占研究终点事件的 25%。

另外一个随机化研究（PRAISE-2）中，NYHA III（80%）或 IV（20%）的心衰患者未伴有临床症状或明确的缺血性疾病，在接受稳定剂量的 ACEI（99%），泮地黄（99%）以及利尿剂（99%）治疗的基础上，接受安慰剂（n = 827）或氨氯地平（n = 827）治疗，随访平均 33 个月的时间，所有原因致死率的主要终点在本品以及安慰剂组并没有显著性的差别（95% 的可信区间，氨氯地平组从下降 8% 至增加 29%）。但氨氯地平组有更多的肺水肿报道。