适利加（拉坦噻吗滴眼液）

每 1 mL 溶液含 50 μg 拉坦前列素和 6.8 mg 马来酸噻吗洛尔（相当于 5 mg 噻吗洛尔）。

本品有如下禁忌：

·反应性呼吸道疾病，包括支气管哮喘或有支气管哮喘史、严重的慢性阻塞性肺病。

·窦性心动过缓、病态窦房结综合征、窦房阻滞、起搏器控制不良的二度或三度房室传导阻滞、明显的心衰、心源性休克。

·对任何活性成份或辅料成份过敏。

本品含两种活性成份：拉坦前列素和马来酸噻吗洛尔。它们通过不同的作用机制降低增高的眼压（IOP）。与各成份单独使用相比，两种药物联合具有协同效应，能产生额外的降眼压作用。 

拉坦前列素为前列腺素 F_2α的类似物，它是一种选择性前列腺素 FP 受体激动剂，通过增加房水外流而降低眼压。主要作用机制为增加葡萄膜巩膜通路的房水外流。另外，也有报道称本品能增加人类房水流出通畅系数（降低小梁网房水外流阻力）。拉坦前列素对房水生成、血液-房水屏障或眼内血循环无明显影响。经荧光血管造影检查证实，行晶状体囊外摘除术的猴眼长期使用拉坦前列素不影响视网膜血管。在人类，人工晶状体眼患者短期使用拉坦前列素，不会引起后节的荧光素渗漏。 

噻吗洛尔是一种β-1 和β-2（非选择性）肾上腺素受体阻断剂，无明显内在拟交感活性、直接的心肌抑制作用或膜稳定作用。噻吗洛尔通过减少睫状上皮细胞产生房水而降低眼压，其确切作用机制尚不清楚，但可能通过抑制由内源性β-肾上腺素刺激而活跃的 cAMP 合成进而发挥作用。未发现噻吗洛尔显著影响血液―房水屏障对血浆蛋白质的渗透性。家兔 长期使用噻吗洛尔对眼部血循环无影响。

拉坦前列素：

吸收

拉坦前列素为异丙酯前体药，本身无活性，在角膜内经酯酶水解转化为拉坦前列素酸后具有生物学活性。前体药可通过角膜很好地吸收，进入房水的全部药物在透过角膜时已被水解。人体研究显示，拉坦前列素单独局部使用后大约 2 小时，其在房水中药物浓度达到峰值，峰值浓度大约为 15-30 ng/mL。猴子局部使用拉坦前列素后，药物主要分布于前房、结膜和眼睑。 

分布 

拉坦前列素酸的血浆清除率为 0.40L/h/kg；分布容积小，为 0.16L/kg；所以血浆半衰期短，仅为 17 分钟。眼部用药后，拉坦前列素酸的全身生物利用度为 45％。拉坦前列素酸的血浆蛋白结合率为 87％。 

生物转化和消除

拉坦前列素酸在眼内几乎没有代谢。代谢主要发生在肝脏。主要代谢产物为 1，2—二去甲基和 1，2，3，4—四去甲基代谢物，在动物试验中未发现或仅发现微弱的生物活性， 且主要通过尿液排泄。 

噻吗洛尔：

吸收和分布

局部使用滴眼液后 1 小时，房水中噻吗洛尔浓度达到峰值。部分药物可被全身吸收。每眼每天一次，每次 1 滴（300µg/天），局部使用后 10-20 分钟，噻吗洛尔的血浆浓度达到峰值，为 1 ng/mL。 

生物转化

噻吗洛尔的血浆半衰期约 6 小时。噻吗洛尔在肝脏中被大量代谢。 

消除

代谢产物以及部分原形药物从尿液排泄。

拉坦噻吗滴眼液：

药代动力学/药效学关系

与单药相比，拉坦噻吗滴眼液用药后 1-4 小时房水中拉坦前列素酸的浓度增加了大约 2 倍，但是未发现拉坦前列素和噻吗洛尔间存在药代动力学相互作用。

在剂量选择的研究中，本品每天用药一次对平均日间眼压的降低幅度显著大于拉坦前列素或噻吗洛尔单独用药。在两项为期 6 个月的双盲、对照临床试验中，对本品与拉坦前列素或噻吗洛尔单剂治疗的降眼压作用进行了比较，入选患者眼压要求至少为 25 mmHg 或更高。 试验中，患者连续使用噻吗洛尔 2-4 周后（眼压比入组时平均下降 5 mmHg），接着分别使用拉坦噻吗滴眼液、拉坦前列素和噻吗洛尔（每天两次）6 个月，平均日间眼压进一步下降 3.1、2.0 和 0.6 mmHg。本品的降眼压作用在随后延续的 6 个月的开放性研究中仍然维持。 

现有的资料显示，夜间用药的降眼压疗效可能要优于早上用药。但是，在考虑向患者推荐早上用药还是夜间用药时，应该充分考虑患者的生活方式和可能的依从性。 

应该谨记，研究结果显示，在拉坦噻吗滴眼液疗效不满意时，使用噻吗洛尔一天两次联合拉坦前列素一天一次仍然可能有效。 

本品给药后 1 小时内起效，6 至 8 小时达最大效果。重复给药治疗中每次给药后可维持足够的降眼压效果达 24 小时。

对于两种活性成份单独使用的眼部和全身安全性特性已充分了解。家兔眼部使用拉坦噻吗滴眼液或联合使用拉坦前列素和噻吗洛尔滴眼液，未观察到眼部和全身不良反应。各成份的安全药理学、遗传毒性和致癌性试验已揭示对人类无特别毒性。拉坦前列素对家兔角膜损伤愈合无影响，而使用噻吗洛尔超过每天一次则会抑制家兔和猴子的角膜伤口愈合过程。

未发现拉坦前列素对雄性和雌性大鼠生育力有影响，也没有发现其对大鼠和家兔产生致畸作用。大鼠静脉使用剂量达 250 μg/kg/天没有发现有胚胎毒性。但家兔静脉注射拉坦前列素 5ug/kg/天（约为临床剂量的 100 倍）或高于此剂量时可引起胚胎毒性，表现为晚期吸收和流产发生率增高以及胎儿体重减轻。未发现噻吗洛尔对雄性和雌性大鼠的生育能力有影响，也未发现其对小鼠、大鼠和家兔有致畸作用。