克赛（依诺肝素钠注射液）

1. 0.4 ml: 4000 AXaIU

2. 0.6 ml: 6000 AXaIU

已经对依诺肝素钠在推荐剂量范围内的单次和多次皮下给药后和单次静脉给药后的药代动力学参数进行了研究，主要是血浆抗 Xa 因子活性的时程和抗 IIa 活性。采用经验证的酰胺水解法进行抗 Xa 和抗 IIa 药代动力学活性的定量检测。

根据抗 Xa 因子活性，依诺肝素钠皮下注射后的绝对生物利用度接近 100%。

可以使用不同的剂量、剂型和给药方案。

在皮下注射后 3～5 小时观察到血浆抗 Xa 活性达到峰值，单次皮下给药剂量为 2 000 AⅩaIU、4 000 AⅩaIU、100 AⅩaIU/kg 和 150 AⅩaIU/kg（20 mg、40 mg、1 mg/kg 和 1.5 mg/kg）时，抗 Xa 活性分别约达 0.2、0.4、1 和 1.3 AⅩaIU/ml。3 000 AⅩaIU（30 mg）静脉推注后立即皮下给予 100 AⅩaIU / kg（1 mg/kg）每 12 小时一次，第二天达到稳态，初始的最大抗 Xa 活性水平为 1.16 AⅩaIU / ml（n = 16），平均暴露量对应 88% 的稳态水平。

在健康志愿者中，重复皮下给予 4 000 AⅩaIU（40 mg）每日一次和 150 AⅩaIU/kg（1.5 mg/kg）每日一次，在第 2 天达到稳态，平均暴露率比单次给药后高了约 15%。重复皮下给予 100 AⅩaIU/kg（1 mg/kg）每日两次，第 3 至 4 天达到稳态，平均暴露量比单次给药后高了约 65%，抗 Xa 活性水平的最大值和最小值的平均值分别为 1.2 和 0.52 AⅩaIU/ml。

在健康志愿者中，注射量和给药浓度超出 100~200 mg/ml 的范围对药代动力学参数没有影响。

在推荐的剂量范围内，依诺肝素钠的药代动力学是线性的。患者内和患者间的变异性很低。皮下重复给药后没有蓄积。皮下给药后，血浆抗 IIa 活性比抗 Xa 活性低了约 10 倍。在皮下注射后约 3～4 小时观察到抗 IIa 活性的平均值达峰，重复给予 100 AⅩaIU/kg（1 mg/kg）每日两次和 150 AⅩaIU/kg（1.5 mg/kg）每日一次，抗 IIa 活性分别为 0.13 AⅩaIU/ml 和 0.19 AⅩaIU/ml。

依诺肝素钠的抗 Xa 活性的分布容积约为 4.3 升，接近于血容量。

依诺肝素钠主要在肝脏经脱硫和/或解聚作用代谢为分子量较低且生物学效力大大降低的代谢物。

依诺肝素以及其代谢产物是通过肾脏（不饱和机制）以及胆汁途径清除。

依诺肝素钠是一种低清除率药物，在 150 AⅩaIU/kg（1.5 mg/kg）剂量静脉输注 6 小时后的平均抗 Xa 因子的血浆清除率为 0.74 L/h。消除表现为单相，单次皮下给药后的半衰期为约 5 小时，重复给药后的半衰期为 7 小时。有活性片段的肾脏清除约占给药剂量的 10%，而且有活性片段和无活性片 段的总肾脏排泄量占给药剂量的 40%。

根据群体药代动力学分析结果，肾功能正常时，依诺肝素钠在老年受试者的动力学特征与年轻受试者没有差异。但是，因为已知肾功能随着年龄增长而下降，所以老年患者可能出现依诺肝素钠消除降低。

在晚期肝硬化患者中进行了一项使用依诺肝素钠 4 000 AⅩaIU（40 mg）每日一次治疗的研究，抗 Xa 因子活性最大值降低与肝功能不全严重程度的增加相关（采用 Child Pugh 分级方法进行评估）。这种抗 Xa 因子活性最大值降低主要归因于肝功能不全患者 ATIII 合成降低而继发的 ATIII 水平降低。

已经观察到：抗 Xa 因子的血浆清除率和稳态时的肌酐清除率有线性关系，这表明肾功能不全患者的依诺肝素钠清除率降低。稳态时的 AUC 表示了抗 Xa 因子的暴露量，重复皮下给予 4 000 AⅩaIU（40 mg）每日一次后，轻度（肌酐清除率为 50~80 ml/min）和中度（肌酐清除率为 30~50 ml/min）肾功能 不全的抗 Xa 因子的暴露量略微增加。在重度肾功能不全（肌酐清除率 < 30 ml/min）的患者中，重复皮下给予 4 000 AⅩaIU（40 mg）每日一次后，稳态 AUC 明显增加，平均增加了 65%（见【注意事项】）。

单次静脉给予 25 AⅩaIU、50 AⅩaIU 或 100 AⅩaIU/kg（0.25、0.50 或 1.0 mg/kg）后，依诺肝素钠的药代动力学与对照人群相似，但是 AUC 比对照人群高了两倍。

在肥胖的健康志愿者（BMI 30~48 kg/m2）中，反复皮下给予 150 AⅩaIU /kg（1.5 mg/kg）每日一次后，稳态的抗 Xa 因子活性的平均 AUC 略高于非肥胖的对照受试者，但是最大血浆抗 Xa 因子活性水平却没有增加。在皮下给药的肥胖受试者中，对体重校准的清除率较低。 当给予未经体重校正的剂量时，发现单次皮下给予 4 000 AⅩaIU（40 mg）以后，与体重正常的对照受试者相比，低体重（45 kg）女性的抗 Xa 因子暴露增加了 52%，低体重（57 kg）男性的抗 Xa 因子暴露增加了 27%（见【注意事项】）。

依诺肝素钠和溶栓药合用时，未观察到药代动力学相互作用。

预防手术相关的静脉血栓栓塞性疾病

对髋关节置换手术患者进行的一项双盲的延长预防研究中，179 例没有静脉血栓栓塞性疾病的患者在住院期间开始使用依诺肝素钠 4 000 AⅩaIU（40 mg）皮下治疗，出院后随机分组接受：依诺肝素钠 4 000 AⅩaIU（40 mg，n = 90）每天一次皮下或者安慰剂（n = 89），共 3 周。在长期预防过程中，依诺肝素钠组的总体深静脉血栓形成的发生率明显低于安慰剂组，没有肺栓塞的报告。没有出现大出血。

疗效数据见下表。

在第二次双盲研究中，262 例没有 VTE 并施行髋关节置换手术的患者在住院期间开始使用依诺肝素钠 4 000 AⅩaIU（40 mg）皮下给药进行治疗，出院后随机分组接受：依诺肝素钠 4 000 AⅩaIU（40 mg，n = 131）每天一次皮下给药或者安慰剂（n = 131），共 3 周。与第一次的研究相似，在长期预防期间，依诺肝素钠组的 VTE 的发生率明显低于安慰剂组， 总体 VTE（16% vs34.4%；P = 0.001）和近端 DVT（6.1% vs21.4%；P ≤ 0.001）。未发现依诺肝素钠组和安慰剂组大出血的发生率有差异。

在一项双盲、多中心临床试验中，在 332 例施行腹部或盆腔肿瘤择期手术的患者中比较了依诺肝素钠 4 周预防方案和 1 周预防方案的安全性和疗效。患者每天接受依诺肝素钠（4 000 AⅩaIU（40 mg）皮下）6 至 10 天，然后随机分组接受依诺肝素钠或安慰剂治疗 21 天。在第 25 至 31 天，或者如果出现静脉血栓栓塞症状后立即进行双侧静脉造影。术后随访患者 3 个月。腹部或盆腔肿瘤手术后，与依诺肝素钠预防治疗 1 周相比，依诺肝素钠预防治疗 4 周显著降低了造影证实的血栓的发生率。在双盲期结束时，安慰剂组的静脉血栓栓塞的发生率为 12%，依诺肝素钠组的静脉血栓栓塞的发生率为 4.8%，P = 0.02。这种差异持续存在了 3 个月（13.8% vs 5.5%，p＝0.01）。在双盲期或随访期期间，出血或其他并发症的发生率没有差异。在预期会引起活动受限的急性病患者中预防静脉血栓栓塞性疾病在一项双盲、多中心、平行组研究中，在有严重活动受限患者的急性病期间（定义为步行距离 < 10 米，连续 ≤ 3 天），比较依诺肝素钠 2 000 AⅩaIU（20 mg）或 4 000 AⅩaIU（40 mg）每天一次皮下与安慰剂的预防 DVT 的作用。本研究包括患有心脏衰竭（NYHA III 或 IV 级）的患者；急性呼吸衰竭或合并慢 性呼吸功能不全、急性感染或急性风湿病患者；伴有至少一个 VTE 风险因素（年龄 ≥ 75 岁、癌症、既往 VTE、肥胖、静脉曲张、激素治疗和慢性心脏或呼吸衰竭）的患者。共纳入 1,102 名患者，其中 1,073 名接受了 6 至 14 天的治疗（中位时间为 7 天）。与安慰剂相比，依诺肝素钠 4 000 AⅩaIU（40 mg）每天一次皮下给药显著降低了 VTE 发生率。疗效数据见下表。

在入组约 3 个月以后，依诺肝素钠 4 000 AⅩaIU（40 mg）治疗组的 VTE 发生率仍明显低于安慰剂治疗组。出血总计和大出血的发生率在安慰剂组分别为 8.6% 和 1.1%，在依诺肝素钠 2 000 AⅩaIU（20 mg）组分别为 11.7% 和 0.3%，在依诺肝素钠 4 000 AⅩaIU 组（40 mg）分别为 12.6% 和 1.7%。 治疗伴或不伴肺栓塞的深静脉血栓形成在一项多中心、平行组研究中，900 例急性下肢深静脉血栓形成伴或不伴肺栓塞的患者，住院期间接受如下随机治疗，（i）依诺肝素钠 150 AⅩaIU /kg（1.5 mg/kg）每天一次皮下，（ii）依诺肝素钠 100 AⅩaIU /kg（1 mg/kg）每 12 小时一次皮下，或者是（iii）肝素静脉推注（5 000 AⅩaIU）随后连续输注（使 aPTT 达 55~85 秒）。所有患者在开始治疗的 72 小时内接受了华法林钠（根据凝血酶原时间调整剂量，使 INR 达到 2 至 3），并连续使用 90 天。依诺 肝素钠或标准肝素治疗至少 5 天，直至达到华法林的目标 INR。两种依诺肝素钠方案在降低复发性静脉血栓栓塞的风险方面与标准肝素治疗是等效的（DVT 和/或 PE）。

疗效数据见下表。

大出血的发生率在依诺肝素钠 150 AⅩaIU /kg（1.5 mg/kg）每天一次组为 1.7%，在依诺肝素钠 100 AⅩaIU /kg（1 mg/kg）每天两次组为 1.3%，在肝素组为 2.1%。

治疗不稳定型心绞痛与非 ST 段抬高型心肌梗死

在一项大型的多中心研究中，纳入 3,171 例不稳定型心绞痛或非 Q 波心肌梗死急性期患者，在联用阿司匹林（100 至 325 mg 每日一次）的基础上随机接受依诺肝素钠 100 AⅩaIU /kg（1 mg/kg）每 12 小时一次，或者普通肝素（接受根据 aPTT 调整剂量）。最少 2 至 8 天，临床症状稳定、施行血管成形术或出院后可停药。30 天期随访期。与肝素相比，依诺肝素钠显著降低了心绞痛、心肌梗死和死亡的综合发生率。第 14 天时从 19.8% 降低至 16.6%（相对风险降低了 16.2%）。综合发生率降低持续至 30 天后（从 23.3% 降低至 19.8%；相对风险降低了 15%）。尽管皮下注射部位出血的发生率更高，但是大出血的发生率没有显著差异。治疗急性 ST 段抬高型心肌梗死在一项大型的多中心研究中，20,479 例接受溶栓治疗的 STEMI 患者被随机分组接受依诺肝素钠单次 3 000 AⅩaIU（30 mg）静脉推注和 100 AⅩaIU /kg（1 mg/kg）皮下给药，然后 100 AⅩaIU /kg（1 mg/kg）皮下注射每 12 小时一次；或者接受根据 aPTT 调整的普通肝素，静脉给药 48 小时。所有患者均还接受阿司匹林治疗至少 30 天。对于重度肾功能不全的患者和年龄至少为 75 岁的老年患者，调整依诺肝素钠的剂量。依诺肝素钠最长使用 8 天或至出院（以先到者为准）。4,716 例施行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者接受盲态下的研究药物进行抗栓药物支持治疗。接受依诺肝素钠的患者，在进行 PCI 时如果最后一次皮下给药是在球囊扩张前 8 小时以内，就不用额外给药；如果最后一次皮下给药是在球囊扩张前 8 小时以上，就静脉推注依诺肝素钠 30 AⅩaIU/kg（0.3 mg/kg）。与普通肝素相比，依诺肝素钠显著降低了主要终点事件的发生率（随机分组后 30 天内因任何原因死亡或再次心肌梗死的综合事件）[12.0% vs 9.9%]，相对风险降低了 17%（P＜0.001）。依诺肝素钠组在 48 小时即可观察到明显获益，与普通肝素治疗组相比，依 诺肝素钠组再次心肌梗死的相对风险降低了 35%（P＜0.001）。依诺肝素钠各关键亚组的的主要终点获益是一致的，包括年龄、性别、梗死部位、糖尿病病史、既往心肌梗死病史、所用的纤溶药类型、研究药物的治疗时间。随机分组后 30 天内施行经皮冠状动脉介入治疗的患者，于普通肝素相比， 依诺肝素钠相对风险降低了 23%。依诺肝素钠组的 30 天内死亡、再次心肌梗死、颅内出血复合终点的发生率（10.1%）明显低于肝素组（12.2%），相对风险降低了 17% （P＜0.0001）。依诺肝素钠组 30 天内大出血的发生率显著高于肝素组（2.1% vs 1.4%，P＜0.0001）。依诺肝素钠组胃肠道出血的发病率（0.5%）高于肝素组（0.1%），但是两组的颅内出血发生率相似（依诺肝素钠组为 0.8%，肝素组为 0.7%）。依诺肝素钠主要终点获益可以从最初 30 天持续 12 个月。

肝功能不全

根据文献资料，在肝硬化患者（Child Pugh B-C 级）中使用依诺肝素钠 4 000 AⅩaIU（40 mg）预防门静脉血栓形成是安全有效的。而文献研究存在一定的局限性，所以在肝功能不全患者中应谨慎使用，因为这些患者的出血可能性增加（见【注意事项】），而且未在肝硬化患者中（Child Pugh A、B、C 级）进行正式的剂量探索研究。

遗传毒性

依诺肝素 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、以及大鼠体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠皮下给予依诺肝素 20 mg/kg/天，未见对雄性和雌性大鼠的生育力的明显影响；妊娠大鼠和兔皮下给予依诺肝素 30 mg/kg/天，未见胚胎胎仔生长发育毒性；哺乳大鼠乳汁中的依诺肝素及其代谢产物的量很少；依诺肝素透过动物胎盘的量非常少.