甲硝唑片（黄海制药）

0.2 g

1. 过敏反应

已知对硝基咪咄、甲硝唑或任一辅料成分过敏的患者禁止使用。

2. 早期妊娠

在滴虫病患者中，在怀孕前三个月禁止服用本品。

3. 与双硫仑的精神病反应

酗酒患者的精神病反应与口服甲硝唑的同时使用双硫仑有关。

在最近两周内服用了双硫仑的患者不要使用甲硝唑。

4. 与酒精的相互作用

对酒精的双硫仑样反应与口服甲硝唑有关，包括腹部痉挛、恶心、呕吐、头痛和潮红。停用甲硝唑三天内不能饮用酒精或含有丙二醇的产品。

作用机制

甲硝唑为硝基咪唑衍生物，在无氧环境中对大多数专性厌氧菌发挥抗菌作用。当甲硝唑通过被动扩散进入生物体并在敏感厌氧菌的细胞质中被激活，甲硝唑就会被还原；这个过程包括细胞内电子传递蛋白（如铁氧还原蛋白）将电子向甲硝唑的硝基转移和短暂的亚硝基自由基的形成。由于甲硝唑分子的这种改变，产生并维持浓度梯度，从而促进药物的细胞内吞作用。还原形式的甲硝唑和自由基可以与 DNA 相互作用，抑制 DNA 合成和 DNA 降解，从而导致细菌死亡。甲硝唑的确切作用机制尚不明确。

耐药性

甲硝唑存在耐药性发展的潜力。

耐药性可能是由于多种机制，包括减少药物吸收、改变还原效率、外排泵过度表达、药物失活和/或增强 DNA 损伤修复。

甲硝唑对兼性厌氧菌或专性需氧菌不具有任何临床相关活性。

在体外和临床感染中的活性

在体外试验和【适应症】所述的临床感染中，甲硝唑对下列细菌的大多数菌株显示出抗菌活性。

革兰阳性厌氧菌

梭菌属

真菌属

消化球菌属

消化链球菌属

革兰阴性厌氧菌

脆弱拟杆菌群（脆弱拟杆菌、吉氏拟杆菌、卵形拟杆菌、多形类杆菌、普通类杆菌）

梭杆菌属

原生动物寄生虫

溶组织内阿米巴

阴道毛滴虫

已获得以下体外试验数据，但其临床意义未知：

甲硝唑对下列细菌的大多数菌株（ ≥ 90%）的体外最小抑菌浓度（MIC）8 μg/mL，但尚未在充分且良好对照的临床试验中确定甲硝唑治疗这些细菌所致临床感染的安全有效性。

革兰阴性厌氧菌

脆弱拟杆菌群（粪拟杆菌、单形拟杆菌）

普氏菌属（二路普雷沃尔菌、颊普雷沃菌、解糖陈普雷沃菌）

药敏检测：

在可能的情况下，临床微生物实验室应定期向医生报告并提供其所在医院所使用的抗菌药物的相关体外药敏性试验结果，该结果可反映医院及社区获得性病原菌的药敏特点。这些报告可帮助医生在治疗时选择抗菌药物。

对于厌氧菌：

采用定量方法测定最小抑菌浓度（MIC），这些最小抑菌浓度值可用于评估细菌对抗菌药物的敏感程度。对于厌氧菌，甲硝唑的敏感性可采用标准的肉汤法和/或琼脂法测定。MIC 值应根据下表中所提供的标准进行判读。

报告为“敏感”（S）表示，如果抗菌药物在感染部位达到抑制病原菌生长的浓度很可能会抑制病原菌生长。报告为“中介”（I）表示，在药物生理性聚集的身体部位或高剂量用药时可能会适当地治疗由分离株引起的感染。报告为“耐药”（R）表示，如果抗菌药物达到通常在感染部位可达到的浓度，很可能不能抑制病原菌的生长；此时应选择其他治疗方法。

质量控制

标准化的敏感性试验方法要求使用实验室对照品来监测和确保用于试验的供试品和试剂以及试验人员技术的准确性和精确性。甲硝唑标准品应提供下表中注明的 MIC 值范围。

对原生动物寄生虫：

临床微生物学实验室尚无可用的标准化试验方法。

吸收

甲硝唑口服或静脉给药的体内分布过程相似。口服给药后甲硝唑吸收良好，血药峰浓度出现在给药后 1-2 小时。

甲硝唑的血药浓度与给药剂量呈线性。口服给药 250 mg、500 mg、2000 mg 后，血浆峰浓度分别为 6 μg/mL、12 μg/mL、40 μg/mL。研究表明，生物利用度在男性和女性之间没有显著的差异；由于体重的差异，男性的血浆浓度水平普遍较低。

分布

血浆中的主要成分是甲硝唑，也存在少量的代谢物。小于 20% 的循环甲硝唑与血浆蛋白结合。甲硝唑分布于脑脊液、唾液和母乳中，浓度与血浆中的浓度相似。在肝脓肿的脓液中也检测到甲硝唑的杀菌浓度。

代谢/排泄

甲硝唑及其代谢物主要通过尿液（60%-80% 的量）排除，粪便中的排泄量占剂量的 6%-15%。尿中出现的代谢物主要为氧化侧链[1-（β-羟乙基）-2-羟甲基-5-硝基咪唑和 2-甲基 5-硝基咪唑-1-乙酸]和葡糖醛酸甙结合物，甲硝唑原型药物占尿中药物总量的 20%。母体化合物和羟基代谢物均具有体外抗菌活性。

甲硝唑的肾脏清除率约为 10 mL/min/1.73m²。甲硝唑在健康受试者中平均消除半衰期为 8 小时。

肾功能损害

肾功能下降不改变甲硝唑单剂的药代动力学。

与肾功能正常的健康受试者（CLCR = 126±6 mL/min）相比，终末期肾病患者（ESRD；CL_CR = 8.1±9.1 mL/min）单次静脉滴注甲硝唑 500 mg，甲硝唑的药代动力学无明显变化，但是羟基甲硝唑和醋酸甲硝唑的峰浓度分别高 2 倍和 5 倍。因此考虑到甲硝唑代谢物在 ESRD 患者中的潜在积累，建议监测甲硝唑相关的不良事件。

透析的影响

单次静脉输注或口服甲硝唑 500 mg 后，研究了甲硝唑在接受血液透析和持续性非卧床腹膜透析（CAPD）的 ESRD 患者中的清除率。持续 4-8 小时血液透析的清除量为甲硝唑剂量的 40%-65%，取决于所用透析膜的类型和透析过程的持续时间。如果甲硝唑的给药无法与透析过程分开，则应考虑在血液透析后补充甲硝唑的剂量。腹膜透析 7.5 小时的清除量约甲硝唑剂量的 10%。接受腹膜透析的 ESRD 患者不需要调整甲硝唑的剂量。

肝功能损害

单次静脉输注 500 mg 甲硝唑后，与健康对照受试者组相比，重度肝功能损害患者（Child Pugh C）甲硝唑的平均 AUC₂₄升高 114%，轻度肝功能损害患者（Child Pugh A）和中度肝功能损害患者（Child Pugh B）分别上升 54% 和 53%。在这些肝损害的患者中，羟基甲硝唑的 AUC₂₄无明显的变化。重度肝功能损害（Child Pugh C）患者的推荐剂量为正常剂量的 50%（见【用法用量】）。轻度至中度肝功能损害患者无需进行剂量调整。在轻度至中度肝功能损害的患者中应该监测甲硝唑相关的不良事件。

老年患者

单次口服或静脉给药 500 mg 甲硝唑后，与<40 岁的健康对照组比较，无明显肾功能或肝功能异常的 ＞ 70 岁受试者的羟基甲硝唑（活性代谢物）的平均 AUC 高出 40%-80%，甲硝唑（母体化合物）的平均 AUC 无明显增加。在老年患者中，建议监测甲硝唑相关的不良事件。

儿童患者

在一项研究中，新生儿表现出较低的消除能力。出生后的前三天消除半衰期与孕龄呈负相关。在孕龄为 28 周-40 周的婴儿中，相应的消除半衰期为 109-22.5 小时。

遗传毒性：甲硝唑在体外试验系统（包括 Ames 试验）中显示出致突变活性。哺乳动物体内试验未见潜在的遗传损伤。

生殖毒性：在剂量高达 400 mg/kg/天（以体表面积计，相似于临床最大推荐剂量）下给药 28 天，未见甲硝唑对雄性大鼠的生育力或睾丸功能产生不良影响。然而，以相同剂量给药 6 个月或更长时间，大鼠可见不育、睾丸生精上皮严重变性以及睾丸精子细胞数和附睾精子数显著降低。大多数大鼠在 8 周停药恢复期后可恢复生育能力。

大鼠、兔和小鼠生殖毒性试验结果显示，在相似于人最大推荐剂量（以体表面积计）下，未见甲硝唑对胎仔有损害。

致癌性：甲硝唑在几项大鼠和小鼠试验中检测到影响肝、肺、乳腺和淋巴组织的肿瘤，但在仓鼠中未检测到。

在六项小鼠试验（包括一项每四周给药一次的间歇给药试验）中均观察到肺部肿瘤。雄性小鼠在约 1500 mg/m²剂量（以体表面积计，相似于临床最大推荐日剂量）下恶性肝脏肿瘤增加。小鼠终生掺食给药，恶性淋巴瘤和肺肿瘤也增加。与同期对照相比，经口给予甲硝唑的雌性大鼠乳腺和肝脏肿瘤增加。两项仓鼠终生致瘤性试验结果均为阴性。