艾瑞妮（马来酸吡咯替尼片）

乳腺癌患者连续每日 1 次口服吡咯替尼，第 8 天吡咯替尼血药浓度达稳态，血药浓度-时间曲线下面积（AUC）蓄积比为 1.22~1.57，连续给药未见明显蓄积。

吡咯替尼与卡培他滨联用时，每日口服连续 14 天后，吡咯替尼 AUC 蓄积比近似为 1，未见明显的蓄积。在每日 160〜400 mg 剂量范围内，稳态时吡咯替尼的 AUC_{0-24 h}和血药峰浓度（Cmax）基本随着给药剂量的增加而增大。

吸收

乳腺癌患者口服吡咯替尼（每日 160-400 mg）联合卡培他滨，稳态时吡咯替尼中位血药浓度达峰时间为 4.0~5.0 小时。每日 400 mg 吡咯替尼平均 Cmax 约为 170 ng/mL。

食物影响

健康受试者分别于高脂餐后及空腹状态下口服 1 次 320 mg 吡咯替尼，较空腹状态，高脂餐后口服吡咯替尼使 AUC_0-∞升高约 43%，Cmax 升高约 79%。

分布

乳腺癌患者联合卡培他滨给药治疗时，每日 400 mg 吡咯替尼稳态下平均表观分布容积（Vss/F）为 4200 L。吡咯替尼可进入血细胞，相关物质全血/血浆浓度比在 1.18-1.57 之间。体外 Caco-2 细胞试验提示吡咯替尼具有低渗透性的特征，且在 Caco-2 细胞上具 有显著外排作用。体外人血浆蛋白结合率为 86.9%~99.7%，无浓度依赖性。

代谢

吡咯替尼主要被肝脏中 CYP3A4 酶催化代谢，主要代谢途径为 O-去甲基吡啶（M1-2，SHR150980）、O-去甲基吡啶并羰基化（M2，SHR151468）、羰基化（M7-3，SHR151136）、双氧化并脱氢（M9-1、M9-2、M9-3 和 M9-9）和双氧化（M10-1）。

排泄

乳腺癌患者联合卡培他滨给药治疗时，每日 400 mg 吡咯替尼稳态下平均消除半衰 期为 18.2 小时，平均清除率（CLss/F）为 141 L/h。健康受试者口服[¹⁴C]吡咯替尼后，0-240 小时粪便与尿液中放射性物质累积回收率分别占总放射性的 90.9±3.5% 与 1.72±0.33%。 吡咯替尼主要以原形药物和代谢产物形式通过粪便排泄。

在一项随机、开放、对照的 II 期研究中，比较了吡咯替尼联合卡培他滨和拉帕替尼联合卡培他滨治疗 HER2 阳性复发或转移性乳腺癌的有效性和安全性（试验 1）。参与研 究的患者需要符合的条件包括：HER2 阳性的乳腺癌患者（IHC + + + 或 IHC + + /FISH 阳性）； 既往经蒽环类和紫杉类药物治疗失败（包括辅助治疗和复发转移的治疗）；复发/转移后 化疗不超过 2 线。共入组 128 例患者，随机分为 2 组：一组使用吡咯替尼 400 mg，每日 1 次 （持续应用），联合卡培他滨 1000 mg/m2，每日 2 次口服（治疗 2 周后停药 1 周）；另一组使用拉帕替尼 1250 mg，每日 1 次（持续应用），联合卡培他滨 1000 mg/m2，每日 2 次 口服（治疗 2 周后停药 1 周）。研究治疗持续至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。研究主要终点为客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存时间（PFS）、至疾病进 展时间（TTP）以及缓解持续日、J 间（DoR）。

随机并接受至少一次给药的 128 例受试者纳入全分析集（FAS 集），接受吡咯替尼联合卡培他滨治疗的患者的中位年龄为 48 岁，其中有 2 例患者年龄 ≥ 65 岁；基线 ECOG 体力状态评分为 0 分（60.0%）或 1 分（40.0%）；病灶部位为内脏（76.9%）和非内脏（23.1%）； ER 或 PR 阳性（56.9%）和 ER 及 PR 阴性（43.1%） ； 53.8% 患者既往使用过曲妥珠单抗。

两组基线特征均衡可比（详见表 5）。

与拉帕替尼联合卡培他滨相比，吡咯替尼联合卡培他滨治疗提高了患者的 ORR，延长了患者的 PFS （详见表 6 和图 1）。无论患者既往用过/未用过曲妥珠单抗，均能从吡咯替尼联合卡培他滨治疗中获益（详见表 7）。研宄者评估与独立影像学评估（IRC） 结论一致。

在一项随机、双盲、对照的 III 期研究中，比较了吡咯替尼联合卡培他滨和安慰剂联 合卡培他滨治疗 HER2 阳性复发或转移性乳腺癌的有效性和安全性（试验 2）。参与研宄 的受试者需要符合的条件包括：HER2 阳性复发/转移性乳腺癌患者（IHC + + + 和/或 FISH 阳性）；使用曲妥珠单抗治疗后或治疗中出现疾病进展，患者无法再接受曲妥珠单抗或 拉帕替尼治疗者；既往接受过紫杉类药物治疗；复发/转移后化疗不超过 2 线。

共入组 279 例患者，按照 2：1 的比例随机分为 2 组：试验组（185 例）口服吡咯替尼 400 mg，每日 1 次（持续应用），联合卡培他滨 1000 mg/m₂，每日 2 次口服（治疗 2 周后停药 1 周）；对照组（94 例）使用安慰剂 400 mg，每日 1 次口服（持续应用），联合卡培他滨 1000 mg/m₂，每日 2 次口服（治疗 2 周后停药 1 周）。治疗持续至出现疾病进展、毒性不可耐受、撤回知情同意书或研宄者判断必须终止用药。研究的主要有效性终点为 PFS， 次要有效性终点包括 ORR、DoR、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）以及总生 存期（OS）。

随机并至少接受一次给药的 279 例患者纳入全分析集（FAS 集），接受吡咯替尼联 合卡培他滨治疗的患者中位年龄为 50 岁，其中有 6 例（3.2%）患者年龄 265 岁；基线 ECOG 体力状态评分为 0 分（43.2%）或 1 分（56.8%）；病灶部位为内脏（79.5%）和非内脏（20.5%）； ER 和/或 PR 阳性（54.1%）和 ER 及 PR 阴性（45.9%）。两组基线特征均衡可比（详见表 8）。

与安慰剂联合卡培他滨相比，吡咯替尼联合卡培他滨显著延长了患者的 PFS，也提 高了患者的 ORR、DCR 和 CBR 并显著改善了 DoR （详见表 9 和图 2）。研宄者评估与 独立影像学评估（IRC）结论一致。

在一项随机、开放、对照的 m 期研宄中，比较了吡咯替尼联合卡培他滨和拉帕替 尼联合卡培他滨治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌的有效性和安全性（试验 3）。参与研宄的 受试者需要符合的条件包括：HER2 阳性转移性乳腺癌患者（IHC + + + 或 FISH 阳性）； 曾接受过曲妥珠单抗和紫杉类，和/或蒽环类药物治疗；转移后化疗不超过 2 线。 共入组 267 例患者，随机分为两组：一组使用吡咯替尼 400 mg，每日 1 次（持续应用），联合卡培他滨 1000 mg/m₂，每日 2 次口服（治疗 2 周后停药 1 周）；另一组使用拉 帕替尼 1250 mg，每日 1 次（持续应用），联合卡培他滨 1000 mg/m₂，每日 2 次口服（治疗 2 周后停药 1 周）。研宄治疗持续至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。研究主要 终点为无进展生存时间（PFS），次要有效性终点包括总生存期（0 S）、客观缓解率（0RR）、 疾病进展时间（TTP）、缓解持续时间（DoR）和临床获益率（CBR）。 随机并接受至少一次给药的 266 例受试者纳入全分析集（FAS 集），接受吡咯替尼 联合卡培他滨治疗的患者的中位年龄为 50 岁，其中有 8 例患者年龄 ≥ 65 岁；基线 EC0 G 体力状态评分为 0 分（35.1%）或 1 分（64.9%）；病灶部位为内脏（76.9%）和非内脏（23.1%）； ER 或 PR 阳性（46.3%）和 ER 及 PR 阴性（53.7%）。两组基线特征均衡可比（详见表 10）。

与拉帕替尼联合卡培他滨相比，吡咯替尼联合卡培他滨显著延长了患者的 PFS，也显著提高了患者的 TTP，显著提高了 ORR 和 CBR，并改善了 DoR（详见表 11 和图 3）。研究者评估与独立影像学评估（IRC）结论一致。

遗传毒性

吡咯替尼在鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验（AMES）、中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验和小鼠骨髓细胞微核试验中结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，经口给予马来酸吡咯替尼 30、60、120 mg/kg， 给药剂量 ≥ 60 mg/kg （以体表面积计，相当于人体推荐剂量 400 mg/天的 1.5 倍）时，可见早期胚胎毒性，即黄体数、着床数、活胎数下降，吸收胎数、死胎数增加；给药剂量为 120 mg/kg （以体表面积计，相当于人体推荐剂量 400 mg/天的 2.9 倍）时，可见动物体重增长缓慢，雄鼠精子活动降低，雌鼠生殖功能减退。雄、雌鼠给药剂量分别为 60 mg/kg、30 mg/kg （以体表面积计，相当于人体推荐剂量 400 mg/天的 1.5 倍、0.7 倍）时，生育力及早期胚胎发育未见明显不良影响。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予马来酸吡咯替尼 35、70、140 mg/kg，给药剂量 ≥ 35 mg/kg（以体表面积计，相当于人体推荐剂量 400 mg/天的 0.85 倍）时，可见孕鼠体重增长缓慢、摄食量下降，胎盘重量减轻；给药剂量 ≥ 70 mg/kg（以体表面积计，相当于人体推荐剂量 400 mg/天的 1.7 倍）时，可见胎盘重量减轻，胎仔脑室扩大的发生率增加；给药剂量为 140 mg/kg （以体表面积计，相当于人体推荐剂量 400 mg/天的 3.4 倍）时，还可见早期吸收胎增加，着床后丢失增加，胎仔骨骼畸形（胸椎哑铃型）、骨骼变异窝数增加。给药剂量为 35 mg/kg （以体表面积计，相当于人体推荐剂量 400 mg/天的 0.85 倍）时，胚胎-胎仔发育未见明显不良影响。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔经口给予马来酸吡咯替尼 2.5、10、40 mg/kg， 给药剂量为 40 mg/kg [以药物暴露量（AUC）计，相当于人体推荐剂量 400 mg/天暴露量 的 0.3 倍；以体表面积计，相当于人体推剂量 400 mg/天的 1.9 倍]时，可见妊娠兔死亡，

肺及主动脉炎症，胸腺皮质淋巴细胞减少，孕子宫、胎盘子宫、胎盘、子宫重量降低，子宫脏体、脑系数降低，早期吸收胎数、吸收胎总数、着床后丢失率、总丢失率、有吸收胎妊娠兔百分率升高，活胎数、妊娠率降低；给药剂量为 10 mg/kg （以 AUC 计，相当于人体推荐剂量 400 mg/天暴露量的 0.08 倍；以体表面积计，相当于人体推荐剂量 400 mg/天的 0.5 倍）时，胎仔第 5-6 胸骨节骨化不全发生率升高。给药剂量为 2.5 mg/kg（以 AUC 计，相当于人体推荐剂量 400 mg/天暴露量的 0.007 倍；以体表面积计，相当于人体推荐剂量 400 mg/天的 0.12 倍）时，胚胎-胎仔发育未见明显不良影响。

围产期发育毒性试验中，大鼠从妊娠第 6 天至分娩第 21 天每日一次经口给予马来 酸吡咯替尼 10、30、70 mg/kg，给药剂量，30 mg/kg（以 AUC 计，相当于人体推荐剂量 400 mg/天暴露量的 24 倍；以体表面积计，相当于人体推荐剂量 400 mg/天的 0.7 倍）时，可见母体死亡；给药剂量为 70 mg/kg （以 AUC 计，相当于人体推荐剂量 400 mg/天暴露量的 42 倍；以体表面积计，相当于人体推荐剂量 400 mg/天的 1.7 倍）时，还可见母体体重增长量下降、摄食量降低，子代出生早期体重降低。10 mg/kg （以 AUC 计，相当于人体推荐剂量 400 mg/天暴露量的 8.6 倍；以体表面积计，相当于人体推荐剂量 400 mg/天的 0.2 倍）剂量下，亲代母鼠一般状态、体重、摄食量、生殖功能及胚胎发育均未见明显异常改变，子代大鼠生理发育、反射机能、学习行为、自发活动及生殖功能亦未见明显异常改变。

哺乳期大鼠乳汁中存在吡咯替尼。

致癌性

Tg.rasH2 小鼠每天一次连续 26 周经口给予吡咯替尼，雄性动物给药剂量为 50、150、 500/300 mg/kg，雌性动物给药剂量为 40、120、400/300 mg/kg，未见药物相关的肿瘤性病变。300 mg/kg 剂量下的药物暴露量相当于人体推荐剂量 400 mg/天暴露量的 23 倍（以体表面积计，相当于人体推荐剂量 400 mg/天的 7.3 倍）。大鼠 2 年致癌试验正在进行中。