拓得康（盐酸特泊替尼片）

225 mg（按 C₂₉H₂₈N₆O₂计）

安全性特征总结

在目标适应症的推荐剂量下， ≥ 20% 的特泊替尼暴露患者（N = 313）发生的最常见不良反应为水肿（81.5% 的患者），主要为外周水肿（72.5%）、低白蛋白血症（32.9%）、恶心（31.0%）、肌酐升高（29.1%）和腹泻（28.8%）。

在 ≥ 1% 的患者中发生的最常见严重不良反应为外周水肿（3.2%）、全身性水肿（1.9%）和 ILD（1.0%）。

24.9% 的患者因不良事件永久停止治疗。导致 ≥ 1% 患者永久停药的最常见不良反应为外周水肿（5.4%）、水肿（1.3%）、生殖器水肿（1.0%）和 ILD（1.0%）。

52.7% 的患者因不良事件暂时停止治疗。导致 ≥ 2% 的患者暂时停药的最常见不良反应为外周水肿（19.8%）、肌酐升高（5.8%）、全身性水肿（4.8%）、水肿（3.8%）、ALT 升高（2.9%）、恶心（3.2%）和淀粉酶升高（1.6%）。

36.1% 的患者因不良事件减量。导致 ≥ 2% 的患者减量的最常见不良反应为外周水肿（15.7%）、肌酐升高（2.9%）、全身性水肿（3.2%）和水肿（2.6%）。

不良反应列表

以下列表中描述的不良反应反映了 5 项开放性研究的 506 例各种实体瘤患者的特泊替尼暴露量，其中患者接受了特泊替尼 450 mg 每日一次单药治疗。

不良反应的发生频率基于 313 例按目标适应症的推荐剂量接受特泊替尼治疗的患者中确定的全因不良事件发生频率，实验室参数变化的发生频率基于相对于基线至少恶化 1 级和变化至 ≥ 3 级。中位治疗持续时间为 7.5 个月（范围为 0-72 月）。

列出的发生频率可能无法完全归因于特泊替尼单药治疗，可能包含基础疾病或其他合并用药的影响。

根据不良事件通用术语标准（CTCAE）评估不良反应的严重程度，定义 1 级 = 轻度，2 级 = 中度，3 级 = 重度，4 级 = 危及生命，5 级 = 死亡。

以下定义适用于下文使用的发生频率术语：

十分常见（ ≥ 1/10）

常见（ ≥ 1/100 至<1/10）

偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）

罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）

十分罕见（<1/10000）

发生频率不详（根据现有数据无法估计）

特定的不良反应

间质性肺疾病

8 例患者（2.7%）报告了间质性肺疾病（ILD）或 ILD 样反应，其中包括 1 例 ≥ 3 级病例；4 例患者（1.4%）发生了严重病例，其中 1 例为致死性病例。5 例患者永久停止治疗，3 例患者暂时停止治疗。至 ILD 发生的中位时间为 9.4 周。临床建议见（【用法用量】和【警告和注意事项】。

肝酶升高

1 例患者因 ALT 和/或 AST 升高永久停药，很少出现特泊替尼暂时停药（3.2%）或剂量降低（0.3%），1 例患者（0.3%）发生致死性急性肝功能衰竭不良反应。至首次发生研究者报告为不良事件的任何级别 ALT 和/或 AST 升高的中位时间为 9.1 周，至消退的中位时间为 3.6 周。86% 的患者从所有事件中恢复。临床建议见【用法用量】和【警告和注意事项】。

在临床研究中，ALP 升高主要为非重度、非严重和无症状性 升高 。 ALP 升高未导致任何剂量下调 、 暂时停药或永久停药 。 观察到的 ALP 升高与胆汁淤积无关 。 研究者报告首次发生任何级别 ALP 升高不良事件的中位时间为 9.1 周，至消退的中位时间为 9.1 周。80% 的患者从所有事件中恢复。

水肿

最常报告的事件为外周水肿（72.5% 的患者），其次为水肿（8.3%）和全身性水肿（6.7%）。至发生任何级别水肿的中位时间为 9.1 周，至恢复的中位时间为 71 周。39.2% 的患者从所有事件中恢复。8% 的患者发生了导致治疗永久停止的水肿事件，其中 5.4% 的患者发生外周水肿。水肿导致 28.4% 的患者暂时停止治疗，27.1% 的患者降低剂量。最常见外周水肿导致暂时停止治疗和降低剂量（分别为 19.8% 和 15.7%）。全身性水肿事件导致 3.2% 的患者降低剂量，4.8% 的患者暂时停止治疗，0.6% 的患者永久停止治疗。

肌酐升高

肌酐升高导致 2 例患者（0.6%）永久停止治疗，5.8% 的患者暂时停止治疗，2.9% 的患者降低剂量。至发生研究者报告为不良事件的肌酐升高的中位时间为 3.4 周，至消退的中位时间为 9.1 周。78% 的患者从所有事件中恢复。观察到的肌酐升高主要是由肾小管分泌受到抑制所致（见【警告和注意事项】）。

低白蛋白血症

低白蛋白血症似乎长期存在，但未导致治疗永久停止。少见减剂量（1.6%）和暂时停药（1.9%）。至发生研究者报告为不良事件的任何级别低白蛋白血症的中位时间为 9.4 周；至恢复的中位时间为 28.9 周。48% 的患者从所有事件中恢复。

淀粉酶或脂肪酶升高

研究者报告为不良事件的淀粉酶或脂肪酶升高无症状，且与胰腺炎无关。3.2% 的患者暂时停止治疗，未发生永久停止治疗或降低剂量。至发生任何级别脂肪酶/淀粉酶升高的中位时间为 15 周，至缓解的中位时间为 6.1 周。83% 的患者从所有事件中恢复。

QTc 间期延长

在 8 例患者（2.6%）中观察到 QTcF 延长至>500 ms，在 19 例患者（6.1%）中观察到 QTcF 较基线延长至少 60 ms（见【警告和注意事项】）。结果为孤立性且无症状；临床意义不详。

对本品活性成分或其他成份过敏者禁用。（见【成份】）。

特泊替尼是靶向 MET 的激酶抑制剂，包括外显子 14 跳跃突变的 MET 变异。特泊替尼抑制肝细胞生长因子（HGF）依赖性或非依赖性的 MET 磷酸化并抑制 MET 依赖性的下游信号通路。特泊替尼在临床浓度下可抑制褪黑素 2 型受体和咪唑啉 1 型受体。

特泊替尼体外可抑制肿瘤细胞的增殖和非锚定生长以及 MET 依赖性肿瘤细胞迁移。在移植 MET 致癌活化（包括 METex14 跳跃突变）肿瘤细胞系的小鼠中，特泊替尼可抑制肿瘤生长，持续抑制 MET 磷酸化，在某些模型中可减少肿瘤转移。

作用机制

特泊替尼是一种可逆的 I 型三磷酸腺苷（ATP）竞争性小分子 MET 抑制剂。特泊替尼以剂量依赖性方式阻断 MET 磷酸化和 MET 依赖性下游信号传导，如磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B（PI3K/Akt）和丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（MAPK/ERK）通路。

特泊替尼在携带 MET 致癌活化（如METex14 跳跃突变）的肿瘤中表现出明显的抗肿瘤活性。

药效学

心脏电生理学

在暴露量-QTc 分析中，在 392 例接受特泊替尼单次或多次每日给药（剂量范围：27 mg-1261 mg）的各种实体瘤患者中评估了特泊替尼 QTcF 间期延长的可能性。特泊替尼未使 QTcF 间期出现具有临床意义的延长。

药物遗传学

无特泊替尼对药物遗传学影响的数据。

吸收

450 mg 特泊替尼餐后单次给药的绝对生物利用度为 71.6%（几何均值），至 C_max的中位时间为 8 小时（范围：6-12 小时）。

进食（标准高脂肪、高热量早餐）使特泊替尼的 AUC 增加约 1.6 倍，C_max增加 2 倍。

分布

在人血浆中，特泊替尼与蛋白质高度结合（98%）。静脉注射示踪剂量后，特泊替尼的平均分布容积（Vz）（几何均值和 geoCV%）为 574L（14.4%）。

体外研究表明，特泊替尼是 P-糖蛋白（P-gp）的底物。虽然预计 P-gp 抑制剂不会使特泊替尼的暴露量发生有临床意义的改变，但强效 P-gp 诱导剂可能会降低特泊替尼的暴露量。

生物转化

代谢不是特泊替尼的主要消除途径。没有代谢途径占特泊替尼消除的 25% 以上。仅鉴定出一种主要循环血浆代谢产物。主要循环代谢产物对特泊替尼在人体中的总体有效性仅有轻微贡献。

消除

单次静脉给药后，观察到总全身清除率（几何均值和 geoCV%）为 12.8L/h。

特泊替尼主要经粪便排泄（约为放射性总回收的 85%），尿液排泄是次要排泄途径。单次口服 450 mg 特泊替尼放射性标记剂量后，粪便和尿液中的原形特泊替尼分别占总放射性的 45% 和 7%。主要循环代谢产物仅占粪便中总放射性的约 3%。

特泊替尼的有效半衰期约为 32 h。450 mg 特泊替尼每日多次给药后，C_max和 AUC_{0-24 h}的中位蓄积分别为 2.5 倍和 3.3 倍。

剂量和时间依赖性

在高达 450 mg 的有临床意义剂量范围内，特泊替尼暴露量增幅与剂量成比例。特泊替尼的药代动力学未随时间发生变化。

特殊人群用药

群体药代动力学分析未显示年龄（范围：18-89 岁）、人种、性别或体重对特泊替尼的药代动力学有任何影响。

肾功能不全

轻度和中度肾功能不全患者的暴露量未出现具有临床意义的变化。重度肾功能不全（肌酐清除率低于 30 mL/min）患者未纳入临床试验。

肝功能不全

单次口服 450 mg 后，健康受试者和轻度肝功能不全 Child-Pugh A 级）患者的特泊替尼暴露量相似，中度肝功能不全 Child-Pugh B 级）患者的暴露量略低于健康受试者（-13%AUC 和-29%C_max）。但健康受试者、轻度肝功能损害患者以及中度肝功能不全患者的特泊替尼游离血浆浓度处于相似范围内。尚未在重度肝功能不全 Child Pugh C 级）患者中研究特泊替尼的药代动力学。

药代动力学相互作用研究

体外研究

特泊替尼对其他转运蛋白的影响：在有临床意义的浓度下，特泊替尼或其主要循环代谢产物可抑制 BCRP、OCT1 和 2、有机阴离子转运多肽（OATP）1B1 和 MATE1、2。在临床相关浓度下，特泊替尼对胆盐输出泵（BSEP）的风险极小，而对 OATP1B3、有机阴离子转运蛋白（OAT）1 和 3 无风险。

特泊替尼对 UDP-葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）的影响：特泊替尼或其主要循环代谢产物不太可能存在影响 UGT1A1、1A9 和 2B17 的风险，同时可以排除对其他亚型（UGT1A3/4/6 和 2B7/15）的风险。

特泊替尼对 CYP450 酶的影响：在临床相关浓度下，特泊替尼或其主要循环代谢产物均不存在抑制 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP2E1 的风险。特泊替尼或其主要循环代谢产物不会诱导 CYP1A2 和 2B6。

种族

根据群体药代动力学分析可知种族不是协变量。中国患者的特泊替尼药代动力学特征与西方患者一致。种族因素对特泊替尼的药代动力学暴露量无影响。

一项在携带METex14 跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者（n = 313）中评价特泊替尼有效性的单臂、开放性、多中心研究（VISION）。患者的美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分为 0-1 分，未经治疗或既往接受至多 2 线全身性治疗后出现疾病进展。允许存在中枢神经系统转移且神经系统稳定的患者参加研究。排除了表皮生长因子受体（EGFR）或间变性淋巴瘤激酶（ALK）激活改变的患者。

患者的中位年龄为 72 岁（范围：41-94 岁），51% 为女性以及 49% 为男性。大多数患者为白人（62%），其次为亚洲患者（34%），从未吸烟者占 49%，既往吸烟者占 45%。多数患者年龄 ≥ 65 岁（79%），41% 的患者年龄 ≥ 75 岁。大多数患者为 IV 期疾病（94%），81% 有腺癌组织学表现。13% 患者存在稳定的脑转移。患者接受特泊替尼作为一线（94%）或二线及以上（48%）治疗。40% 的患者既往接受过铂类抗肿瘤治疗，26% 的患者接受过免疫癌症治疗。通过新一代测序技术对肿瘤（基于 RNA）和/或血浆（基于 ctDNA）进行了前瞻性METex14 跳跃检测。

患者接受 450 mg 特泊替尼每日一次给药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。中位治疗持续时间为 7.5 个月（范围：0.03-72 个月）。主要有效性终点指标为独立审查委员会（IRC）根据实体瘤疗效评价标准 RECISTv1.1）评价的经确认的客观缓解（完全缓解或部分缓解）。其他有效性终点指标包括由 IRC 评估的缓解持续时间和无进展生存期以及总生存期。

由研究者评估的客观缓解率和缓解持续时间在总体人群、初治人群和既往经治人群中，与 IRC 评估的相关有效性结果高度一致。总体人群的客观缓解率达到 54.0%（95%CI：48.359.6），在初治人群和既往经治人群中，客观缓解率达分别达到 53.0%（95%CI：45.1%，60.9%）和 55.0%（95%CI：46.7%，63.2%）。持续缓解时间在总体人群中达到 12.7 个月（95%CI：9.8，17.1）。在初治和既往经治人群中持续缓解时间分别达到 16.4 个月（95%CI：10.9，ne）和 11.5 个月（95%CI：8.0，14.3）。

有效性结局与用于确定METex14 跳跃状态的检测方式（液体活检或肿瘤组织活检）无关。在按既往治疗、脑转移与否或年龄划分的亚组中均观察到一致的有效性结果。此研究中国患者（加入了队列 C 中的有效性分析结果与全球患者中有效性结果一致。

遗传毒性：

特泊替尼及其主要循环代谢物的 Ames 试验和小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。特泊替尼大鼠体内微核试验结果为阴性。

生殖毒性：

特泊替尼尚未开展生育力试验。犬重复给药毒性研究中未观察到雄性或雌性生殖器官的形态学变化。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于器官发生期每天经口给予盐酸特泊替尼水合物 0.5、5、25、50、150 和 450 mg/kg/天。450 mg/kg 剂量下（约为临床剂量 450 mg 下人暴露量的 0.75 倍）可见严重的母体毒性。150 mg/kg 剂量下（以 AUC 计，约为临床剂量 450 mg 下人暴露量的 0.5 倍可见母体动物流产和死亡平均胎仔体重降低。 ≥ 5 mg/kg/天剂量下（以 AUC 计，约为临床剂量 450 mg 下人暴露量的.003 倍），可见胎仔

骨骼畸形剂量依赖性增加，包括前后爪旋转不良伴随肩胛骨畸形以及锁骨、跟骨和/或距骨错位；5 mg/kg 剂量还可见脊柱裂的发生。

致癌性：

特泊替尼尚未进行致癌性试验。