伏立康唑片（北京博康健）

1. 本品禁用于对其活性成份或其赋形剂过敏者。

2. 本品禁止与 CYP3A4 底物联合使用，包括特非那汀，阿司咪唑，西沙必利，匹莫齐特和奎尼丁等。因为本品可使上述药物的血药浓度增高，导致 QT 间期延长，并且偶见尖端扭转性室性心动过速。

3. 本品禁止与西罗莫司联合使用，伏立康唑可显著增加西罗莫司的血药浓度，因此，禁止这两种药物合用。

4. 本品禁止与利福平、卡马西平和苯巴比妥联合使用。这些药物可能会显著降低本品的血药浓度，因此，本品禁止与这些药物合用。

5. 本品禁止以标准剂量与每次 400 mg（每日一次）及更高剂量的依非韦伦合用，因为健康受试者同时应用此剂量的依非韦伦与伏立康唑，伏立康唑的血药浓度显著降低。伏立康唑也能显著降低依非韦伦的血药浓度。

6. 本品禁止与高剂量的利托那韦（每次 400 mg 及以上，每日 2 次）联合使用。健康受试者同时应用此剂量的利托那韦与伏立康唑，伏立康唑的血药浓度显著降低。

7. 本品禁止与麦角生物碱类药物联合使用包括麦角胺、二氢麦角胺等。麦角生物碱类药物为 CYP3A4 的底物，二者合用后麦角类药物的血药浓度可能会增高而导致麦角中毒。

8. 本品禁止与圣约翰草联合使用。

作用机制

伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素 P450 介导的 14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。伏立康唑对念珠菌属（包括耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌和白念珠菌耐药株）具有抗菌作用，对所有检测的曲霉菌属真菌有杀菌作用。此外，伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例如足放线病菌属和镰刀菌属。

微生物学

临床研究表明伏立康唑对曲霉属，包括黄曲霉、烟曲霉、土曲霉、黑曲霉、构巢曲霉；念珠菌属，包括白念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌以及部分都柏林念珠菌、平常念珠菌和季也蒙念珠菌；足放线病菌属，包括尖端赛多孢和多育赛多孢和镰刀菌属有临床疗效（定义为好转或治愈）。

其他伏立康唑治疗有效（通常为治愈或好转）的真菌感染包括链格孢属、皮炎芽生菌、头状芽生裂殖菌、枝孢霉属、粗球孢子菌、冠状耳霉、新型隐球菌、喙状凸脐孢、棘状外瓶霉、裴氏着色霉、足菌肿马杜拉菌、淡紫色拟青霉；青霉菌属，包括马尔尼菲蓝状菌、烂木瓶霉、短帚霉；毛孢子菌属，包括白色毛孢子菌感染。

体外试验观察到伏立康唑对以下临床分离的真菌有抗菌作用，包括枝顶孢属、链格孢属、双极霉属、支孢瓶霉属、荚膜组织胞浆菌。伏立康唑在 0.05-2 μg/mL 的浓度范围，可以抑制大多数的菌株。

体外试验表明伏立康唑对弯孢霉属和孢子丝菌属有抗菌作用，但其临床意义尚不清楚。

治疗前应采集标本进行真菌培养，并进行其他相关的实验室检查（血清学检查和组织病理学检查），以便分离和鉴定病原菌。在获得培养结果和其他实验室检查结果以前必须先进行抗感染治疗，但是一旦获得结果，应据此调整用药方案。

药敏试验方法

曲霉菌属和其他丝状真菌

曲霉菌属和其他丝状真菌的折点标准尚未建立。

念珠菌属

伏立康唑对念珠菌属的折点标准仅适用于美国临床和实验室标准化协会（CLSI）M27 微量肉汤稀释法的 24 小时 MIC 读数结果，或 M44 纸片扩散法 24 小时抑菌圈直径读数结果。

稀释法技术：该法用于定量测定抗真菌药物的最低抑菌浓度（MIC），通过 MIC 可估计念珠菌属对抗真菌药物的敏感性。MIC 应采用标准化测定方法在第 24 小时测定（肉汤稀释法），MIC 值应按照下表中的折点标准进行解读。

扩散法技术：该定性方法需测量抑菌圈直径，能够可重复地评估念珠菌属对抗真菌药物的敏感性。该标准化方法需要使用标准化接种物浓度，使用经 1 μg 伏立康唑浸透的纸片在第 24 小时来检测酵母菌对伏立康唑的敏感性。下表提供了纸片扩散法的折点标准。

报告结果为敏感（S）时表示，抗菌药物在感染部位达到通常可达到的浓度时很可能能够抑制微生物生长。报告为中介（I）则表示结果可疑，如果微生物对替代药物、临床可得药物不够敏感，应该重复检测。此分类意味着在药物生理性浓集的身体部位或高剂量使用该药物时，此类药物具有临床适用性。此分类也提供了一个缓冲区，以免因细小的未能控制的技术因素导致判读时出现大的偏差。报告结果为耐药（R）时表示，抗菌药物即使在感染部位达到通常可达到的浓度，也可能无法抑制病原体生长；应选择其他疗法。

质量控制

标准化药敏试验方法需要使用实验室控制来监控和确保试验用品和试剂、试验操作人员技术的准确性和精确性。下表中注明的范围数值是用标准的伏立康唑粉末来测定的。对于使用 1 μg 纸片的稀释技术需要符合下表的标准。

在动物模型中活性

伏立康唑在免疫功能正常和/或免疫抑制的豚鼠中，对烟曲霉（包括一株对伊曲康唑敏感性降低的菌株）或念珠菌属[白念珠菌（包括一株对氟康唑敏感性降低的菌株）、克柔念珠菌和光滑念珠菌]所致的全身性和 / 或肺部感染有效，该研究的终点是：感染动物的生存期延长和/或靶器官的真菌负荷减轻。在一项试验中，伏立康唑在免疫功能正常的豚鼠中对尖端赛多孢感染有效。

耐药性

现已知有伏立康唑耐药性发展的可能。耐药机制可能包括 ERG11 基因突变（该基因负责编码目标酶，羊毛甾醇 14α-去甲基化酶）、ATP 结合盒外排转运蛋白（即念珠菌耐药性 CDR 泵）基因表达的上调以及降低药物靶向结合能力，或者这些机制的混合。目前尚未获知伏立康唑抗菌谱中的各类真菌耐药性发展的情况。

对氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌对伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在这些唑类药物中可能存在着交叉耐药。交叉耐药与临床疗效之间的关系尚未完全确立。如果临床病例的分离菌呈现交叉耐药，则可能需要更换其他抗真菌药物治疗。

1. 一般药代动力学特点

分别在健康受试者、特殊人群和患者中进行了伏立康唑的药代动力学研究。对伴有曲霉病危险因素（主要为淋巴系统或造血组织的恶性肿瘤）的患者研究发现，每日 2 次口服伏立康唑，每次 200 mg 或 300 mg，共 14 天，其药代动力学特点（包括吸收快，吸收稳定，体内蓄积和非线性药代动力学）与健康受试者一致。

由于伏立康唑的代谢具有饱和性，所以其药代动力学呈非线性，暴露药量增加的比例远大于剂量增加的比例。因此如果口服剂量从每日 2 次，每次 200 mg 增加到每日 2 次，每次 300 mg 时，估计暴露量（AUCτ）平均增加 2.5 倍。口服 200 mg 的维持剂量（对于体重小于 40 kg 的患者则为 100 mg）能够达到近似于 3 mg/kg 静脉给药的伏立康唑暴露量。而口服 300 mg 的维持剂量（对于体重小于 40 kg 的患者则为 150 mg）则能达到近似于 4 mg/kg 静脉给药的暴露量。当给予受试者推荐的负荷剂量（静脉滴注或口服）后，24 小时内其血药浓度接近于稳态浓度。如不给予负荷剂量，每日 2 次多剂量给药后大多数受试者的血药浓度约在第 6 天时达到稳态。

吸收

口服本品吸收迅速而完全，给药后 1-2 小时达血药峰浓度。口服后绝对生物利用度约为 96%。当多剂量给药，且与高脂肪餐同时服用时，伏立康唑的血药峰浓度（C_max）和给药间期的药时曲线下面积（AUCτ）分别减少 34% 和 24%。胃液 pH 值改变对本品吸收无影响。

分布

稳态浓度下伏立康唑的分布容积为 4.6L/kg，提示本品在组织中广泛分布。血浆蛋白结合率约为 58%。一项研究中，对 8 名患者的脑脊液进行了检测，所有患者的脑脊液中均可检测到伏立康唑。

生物转化

体外试验表明伏立康唑通过肝脏细胞色素 P450 同工酶，CYP2C19，CYP2C9 和 CYP3A4 代谢。

伏立康唑的药代动力学个体间差异很大。

体内研究表明 CYP2C19 在本品的代谢中有重要作用，这种酶具有基因多态性，例如：15%-20% 的亚洲人属于弱代谢者，而白人和黑人中的弱代谢者仅占 3%-5%。在健康白人和健康日本人中的研究表明：弱代谢者的药物暴露量（AUCτ）平均比纯合子强代谢者的暴露量高 4 倍，杂合子强代谢者的药物暴露量比纯合子强代谢者高 2 倍。

伏立康唑的主要代谢产物为 N-氧化物，在血浆中约占 72%。该代谢产物抗菌活性微弱，对伏立康唑的药理作用无显著影响。

伏立康唑主要通过肝脏代谢，仅有少于 2% 的药物以原形经尿排出。

给予用放射性同位素标记过的伏立康唑后，多次静脉滴注给药者和多剂量口服给药者中分别约有 80% 和 83% 的放射活性在尿中回收。绝大多数的放射活性（>94%）在给药（静脉滴注或口服）后 96 小时内经尿排出。

伏立康唑的终末半衰期与剂量有关。口服 200 mg 后终末半衰期约为 6 小时。由于其非线性药代动力学特点，终末半衰期值不能用于预测伏立康唑的蓄积或清除。

2. 药代动力学-药效动力学的关系

在 10 项治疗研究中，受试者的平均血浆浓度和最大血浆浓度的中位数分别为 2425 ng/mL（四分位区间 1193-4380 ng/mL）和 3742 ng/mL（四分位区间 2027-6302 ng/mL）。在研究中未发现平均、最大和最低血药浓度与治疗结果有关且未在预防研究中探讨这种关系。

对临床研究资料中药代动力学一药效动力学的分析发现，伏立康唑的血药浓度与肝功能检查异常和视觉障碍有关。未在预防研究中探讨剂量调整。

3. 特殊人群中的药代动力学

性别

一项多剂量口服给药的研究中，健康年轻女性的 C_max和 AUCτ较健康年轻男性（18-45 岁）分别高 83% 和 113%。在同一研究中，健康老年女性的 C_max和 AUCτ与健康老年男性（ ≥ 65 岁）无显著差异。

临床应用中，不同性别的患者无需调整剂量。伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血药浓度相仿，因此，无需按照性别调整剂量。

老年人

一项多剂量口服给药的研究中，健康老年男性（ ≥ 65 岁）的 C_max和 AUCτ较健康年轻男性（18-45 岁）分别高 61% 和 86%。但健康老年女性（ ≥ 65 岁）的 C_max和 AUCτ与健康年轻女性（18-45 岁）无显著差异。

治疗研究中未按照年龄调整用药剂量。研究中观察了血药浓度与年龄之间的关系。伏立康唑在年轻患者和老年患者中的安全性相仿，因此老年患者应用本品无需调整剂量。

儿童人群

儿童和青少年患者的推荐剂量是根据 112 例 2 岁-<12 岁免疫功能受损儿童患者和 26 名 12 岁-<17 岁免疫功能受损青少年患者的群体药代动力学分析结果提出的。在 3 项儿童药代动力学研究中，对 3、4、6、7、8 mg/kg 每日 2 次的多剂量静脉滴注，以及 4 mg/kg，6 mg/kg 和 200 mg 每日 2 次的多剂量口服用药（使用口服干混悬剂）进行了评价。在一项青少年药代动力学研究中，对第 1 天负荷剂量静脉给药 6 mg/kg，每日 2 次，随后维持剂量静脉给药 4 mg/kg，每日 2 次，和维持剂量口服 300 mg 片剂，每日 2 次进行了评估。与成人相比，儿童患者中观察到的受试者间变异率较大。

儿童和成年人的群体药代动力学数据对比结果表明，儿童静脉滴注 9 mg/kg 负荷剂量后总暴露量（AUCτ）预计与成年人静脉滴注 6 mg/kg 负荷剂量后的总暴露量相当。儿童静脉滴注 4 mg/kg 和 8 mg/kg 维持剂量，每日 2 次后的预计总暴露量分别和成年人静脉滴注 3 mg/kg 和 4 mg/kg，每日 2 次给药后的总暴露量相当。儿童口服 9 mg/kg 维持剂量每日 2 次后（最大剂量为 350 mg）的预计总暴露量与成年人口服 200 mg 每日 2 次后的总暴露量相当。静脉滴注 8 mg/kg 提供的伏立康唑药物暴露量比口服 9 mg/kg 提供的伏立康唑药物暴露量高约 2 倍。

相对于成年人，儿童患者因肝脏与体重比例较大，静脉滴注较高维持剂量，消除能力也较高，但儿童患者的口服生物利用度可能因吸收不良和年龄小体重轻受到限制。在这种情况下，推荐静脉滴注伏立康唑。

大多数青少年患者使用伏立康唑药物暴露量与接受相同给药方案的成年人相当。在某些低体重的青少年中，观察到伏立康唑药物暴露量较低，很可能这些受试者使用伏立康唑的代谢情况与儿童类似。基于群体药代动力学分析结果，建议体重不足 50 kg 的 12-14 岁青少年接受儿童剂量（见【用法用量】）。

肾功能障碍者

肾功能正常、以及轻度（肌酐清除率为 41-60 mL/min）至重度（肌酐清除率为<20 mL/min）肾功能障碍患者分别口服本品单剂 200 mg，伏立康唑药代动力学参数均未发生显著改变。不同程度肾功能损害者的血浆蛋白结合率相仿。参见【用法用量】和【注意事项】中的剂量和肾功能监测建议。

肝功能障碍者

单剂口服伏立康唑 200 mg 后，轻度到中度肝硬化患者（Child -pugh A 和 B）的 AUCτ较肝功能正常者高 233%。蛋白结合率不受肝功能损害影响。

一项多剂量口服给药的研究中，中度肝硬化患者（Child-pughB ）的维持剂量为每日 2 次，每次 100 mg；肝功能正常者每日 2 次，每次 200 mg，结果两者 AUC_T相仿。尚无严重肝硬化患者（Child-pughC）的药代动力学资料。肝功能损害时的推荐剂量和监测参见【用法用量】和【注意事项】。

遗传毒性

在体外人淋巴细胞培养过程中加入伏立康唑，可观察到伏立康唑的致畸变作用（主要为染色体断裂）。在 Ames 试验、CHO 试验，小鼠微核试验或 DNA 修复试验（程序外 DNA 合成试验）中均未发现伏立康唑有基因毒性。

生殖毒性

在类似于人类治疗剂量的暴露量下，伏立康唑对雄性和雌性大鼠的生殖能力均未见损害。伏立康唑的全身暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量时，对大鼠具有致畸作用，对家兔具有胚胎毒性。在围产期研究中，大鼠给予低于人用治疗剂量所达到的暴露量后，妊娠时间延长、分娩时间延长、引起难产导致母鼠死亡、围产期幼鼠存活率降低。与其他唑类抗真菌药相仿，伏立康唑影响分娩的机制很可能有种属特异性，包括降低雌二醇的水平。

致癌性

在大鼠和小鼠中进行了为期 2 年的伏立康唑致癌性研究。大鼠分别经口给予伏立康唑 6、18 或 50 mg/kg（按 mg/m²计算，分别为常用维持剂量的 0.2、0.6 或 1.6 倍）。在给予 50 mg/kg 伏立康唑的雌鼠中检测到肝细胞腺瘤，在给予 6 mg/kg 和 50 mg/kg 剂量的雄鼠中检测到肝细胞癌。小鼠分别经口给予 10、30 或 100 mg/kg 伏立康唑（按 mg/m²计算，分别为常用维持剂量的 0.1、0.4 或 1.4 倍），在两种性别的小鼠中均检测到肝细胞腺瘤，在给予 1.4 倍常用维持量伏立康唑的雄小鼠中还检测到了肝细胞癌。

其他

重复给药的毒性研究提示伏立康唑的靶器官为肝脏。与其他抗真菌药相似，实验动物发生肝毒性时的血浆暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量。大鼠、小鼠和犬的试验发现伏立康唑也可诱导肾上腺发生微小病变。