必妥维（比克恩丙诺片）

安全性特征总结

不良反应评估基于所有比克恩丙诺片 2 期和 3 期研究的安全性数据。在针对接受 48 周比克恩丙诺片治疗的先前未接受过治疗的患者的临床研究中，最常报告的不良反应为头痛（5%）、腹泻（5%）和恶心（4%）o

不良反应总结表

表 1 按照系统器官分类和发生频率列出了不良反应。频次定义如下：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100 至 ＜ 1/10）、偶见（ ≥ 1/1,000 至 ＜ 1/100）、罕见（ ≥ 1/10,000 至 ＜ 1/1,000）或十分罕见（＜1/10,000）。

表 1:不良反应列表 1

¹除血管性水肿和贫血（参见脚注 2）外，在含恩曲他滨 + 丙酚替诺福韦的药物的临床研究中确定了所有不良反应。根据针对接受 48 周治疗的先前未接受过治疗的患者的 3 期临床研究

（GS-US-380-1489 和 GS-US-380-1490）得出频率。

²在含恩曲他滨 + 丙酚替诺福韦的产品临床研究中未观察到此不良反应，但在与其他抗反转录病毒药物合用的恩曲他滨临床研究或上市后经验中确定了此不良反应。

³在恩曲他滨的上市后监督中确定了此不良反应，但在使用恩曲他滨进行的成人随机对照临床研究或儿童 HIV 临床研究中未观察到此不良反应。基于这些临床研究中暴露于恩曲他滨的患者总数（n = 1563）通过统计计算估计“偶见”这一频率类别。

接受比克恩丙诺片 ＜ 1% 的受试者出现自杀意念、自杀企图和抑郁症自杀；所有事件均为严重事件且主要发生于存在既有抑郁史、既有自杀企图或精神疾病的受试者。

特定不良反应的说明

代谢参数

抗反转录病毒治疗期间体重以及血脂和血糖水平可能会增加（参见【注意事项】）。

免疫重建炎性综合征

在 CART 开始时存在严重免疫缺陷的 HIV 感染患者中，可能会出现无症状或残余机会性感染引起的炎症反应。此外，还报告了自身免疫疾病（如 Graves 病）；然而，所报告的发病时间更多变，这些事件可能会在治疗开始后数月时发生（参见【注意事项】）。

骨坏死

已报告了骨坏死病例，尤其是存在公认风险因素、患晚期 HIV 疾病或长期暴露于 CART 的患者。该不良事件的发生频率不明（参见【注意事项】）。

血清肌酐变化

比克替拉韦已显示会增加血清肌酐，因为其可抑制肾小管分泌肌酐；不过这些变化被视为不具有临床相关性，因为其并未反映出肾小球滤过率变化。至治疗第 4 周时血清肌酐有所增加，至第 48 周时保持稳定。在研究 GS-US-380-1489 和 GS-US-380-1490 中，比克恩丙诺片、阿巴卡韦/多替拉韦/拉米夫定和多替拉韦 + 恩曲他滨/丙酚替诺福韦组中血清肌酐中位值(Q1,Q3)自基线至第 48 周分别增加了 0.10(0.03,0.17)mg/dL、0.11(0.03,0.18)mg/dL 和 0.11(0.04,0.19)mg/dL。在比克恩丙诺片临床研究中，至第 48 周时未出现因肾脏不良事件而停药的情况。

胆红素变化

研究 GS-US-380-1489 和 GS-US-380-1490 中，在 12% 的接受比克恩丙诺片治疗至第 48 周的先前未接受过治疗的患者中观察到总胆红素升高。升高主要为 1 级(9%)和 2 级(3%)(1.0 至 2.5x 正常值上限[ULN]),与肝脏不良反应或其他肝脏相关实验室检测异常无关。在比克恩丙诺片临床研究中，至第 48 周时未出现因肝脏不良事件而停药的情况。

其他特殊人群

乙型肝炎合并感染患者

在 21 名接受比克恩丙诺片给药的 HIV/HBV 合并感染成人(研究 GS-US-380-1490 中 8 名未接受过治疗的 HIV/HBV 感染成人；研究 GS-US-380-1878 中 8 名 HIV/HBV 达到抑制成人和研究 GS-US-380-1961 中 5 名 HIV-HBV 达到抑制的女性)中，比克恩丙诺片的安全性特征与 HIV-1 单一感染患者的相应特征相似(参见【临床试验】)。

疑似不良反应的报告

药品授权后疑似不良反应的报告十分重要。如此可持续监测使用该药品的效益/风险平衡。要求医护人员向国家报告系统报告任何疑似不良反应。

对驾驶及操作机械能力的影响

应告知患者在比克恩丙诺片组分治疗期间已报告过头晕。

作用机制

比克恩丙诺片（B/F/TAF）是抗反转录病毒药比克替拉韦（BIC）、恩曲他滨（FTC）和丙酚替诺福韦（TAF）组成的固定剂量复方制剂。 比克替拉韦：比克替拉韦是一种整合酶链转移抑制剂（INSTI）,可抑制 HIV-1 整合酶（一种 HIV-1 病毒编码的酶，为病毒复制所需）的链转移活性。抑制整合酶可阻止线性 DNA 整合到宿主基因组 DNA 中，阻断 HIV-1 前病毒形成和病毒增殖。

恩曲他滨：恩曲他滨是一种合成的胞苷核苷类似物，由细胞酶磷酸化形成恩曲他滨 5’-三磷酸盐，恩曲他滨 5’,-三磷酸盐通过与天然底物 5’-三磷酸脱氧竞争整合到新生病毒 DNA 中终止 DNA 链合成，从而抑制 HIV-1 反转录酶活性。恩曲他滨亍-三磷酸盐是哺乳动物 DNA 聚合酶 a、β、E 和线粒体 DNA 聚合酶 Y 的一种弱抑制剂。

丙酚替诺福韦：丙酚替诺福韦是替诺福韦（2’-脱氧腺苷单磷酸类似物）的亚磷酰胺前体药物，血浆中暴露的丙酚替诺福韦可渗入细胞中，然后丙酚替诺福韦在细胞内经组织蛋白酶 A 水解转化为替诺福韦，随后替诺福韦经细胞激酶磷酸化为活性代谢产物二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦通过 HIV 反转录酶嵌入到病毒 DNA 中，导致 DNA 链终止。二磷酸替诺福韦是哺乳动物 DNA 聚合酶（包括线粒体 DNA 聚合酶 Y）的一种弱抑制剂，但在细胞培养中未见对线粒体的毒性证据。

细胞培养物中的抗病毒活性

在细胞培养系统中，比克替拉韦、恩曲他滨和丙酚替诺福韦三方联合的抗病毒活性无拮抗作用。

比克替拉韦：在类淋巴母细胞细胞系、PBMC,原代单核/巨噬细胞、CD4 + T 淋巴细胞中评估了比克替拉韦对 HIV-1 实验室和临床分离株的抗病毒活性。在急性感染 HIV-1IIIB 的 MT-4 细胞（人体类淋巴母细胞 T 细胞系）中，平均 50% 有效浓度（EC50）为 2.4±0.4nM,血清蛋白校正后的 EC95 值为 361nM（0.162 ug/ml）。

在活化的 PBMC 中，比克替拉韦对代表 M、N 和 O 群的 HIV-1 临床分离株（包括 A、B、C、D、E、F 和 G 亚型）有抗病毒活性，中位 EC50 值为 0.55nM（范围为 < 0.55~l.71nM） = 对单一 HIV-2 分离株的 EC50 值为 1.1nM。

恩曲他滨：在 T 类淋巴母细胞系、MAGI-CCR5 细胞系和 PBMC 中评估了恩曲他滨抗 HIV-1 实验室和临床分离株的抗病毒活性，在急性感染 HIV-1 亚型 A、B、C、D、E、F 和 G 的 PBMC 中，恩曲他滨的中位 EC50 值为 9.5nM（范围为 1 至 30nM），对 HIV-2 的相应值为 7nM。

丙酚替诺福韦：在类淋巴母细胞细胞系、PBMC、原代单核细胞/巨噬细胞和 CD4-T 淋巴细胞中评估了丙酚替诺福韦对 HIV-1 亚型 B 实验室和临床分离株的抗病毒活性。丙酚替诺福韦的 EC50 值范围为 2.0 至 14.7nM = 在细胞培养中，丙酚替诺福韦显示出对所有 HIV-1 群（M、N、O 群，包括亚型 A、B、C、D、E、F 和 G）的抗病毒活性（EC50 值范围为 0.1 至 12nM），以及对 HIV-2 的特定病毒株的抗病毒活性（EC50 值范围为 0.9 至 2.6nM）。

耐药性

在细胞培养物中

比克替拉韦：已在细胞培养物中选择出对比克替拉韦敏感性降低的 HIV-1 分离株。在采用比克替拉韦进行的一项选择性试验中，HIV-1 整合酶出现了表达 M50I 和 R263K 氨基酸置换突变的病毒基因池，当通过位点定向诱变将 M50I、R263K 和 M50I + R263K 置换突变引入野生型病毒时，对比克替拉韦的敏感性分别降低 1.3、2.2 和 2.9 倍。在第二项选择性试验中，检测到 T66I 和 S153F 突变，当存在 T66LS153F 和 T66I + S153F 突变时，对比克替拉韦的敏感性分别降低 0.4、1.9 和 0.5 倍。此外，在选择过程中还出现 S24 G 和 E157K 突变。

恩曲他滨：在细胞培养物和接受恩曲他滨治疗的受试者中筛选出了对恩曲他滨敏感性降低的 HIV-1 分离株。对恩曲他滨敏感性降低与 HIV-1 反转录酶中 M184V 或 I 突变有关。

丙酚替诺福韦：在细胞培养物中筛选出了对丙酚替诺福韦敏感性降低的 HIV-1 分离株。采用丙酚替诺福韦选择出了表达 HIV-1 反转录酶 K65R 突变的 HIV-1 分离株，有时也有 S68N 或 L429I 突变。此外，还在 HIV-1 反转录酶中观察到了 K70E 突变。

在临床试验中

在无反转录病毒治疗史的受试者中：对来自 1489 和 1490 临床试验中接受比克恩丙诺片 48 周治疗并确认病毒学失败的受试者（在第 48 周或提前因病毒学失败而停用研究药物时，HIV-1RNA>200 拷贝/ml 的受试者）中的治疗期 HIV-1 分离株以及配对基线分离株进行了耐药性基因型汇总分析,8 例具有可评估的耐药性基因型数据的治疗失败的受试者中未出现特异性的氨基酸突变，无法确立与比克替拉韦耐药性基因型的相关性。在评估的 8 例治疗失败的受试者的分离株中，未检测到治疗期出现的 NRTI 耐药性相关的突变。耐药性表型分析显示，与野生型 HIV-1 相比，治疗失败分离株对比克替拉韦、恩曲他滨和 TFV 的敏感性出现成倍变化，低于生物或临床临界值。

在病毒学特征受抑制的受试者中：在 2 项采用病毒学特征受抑制的 HIV-1 感染受试者（n = 572）进行的转换试验（1844 和 1878）中，耐药性分析的人群中仅有 1 名病毒学反弹的受试者具有整合酶基因型和表型数据，2 名病毒学反弹的受试者具有反转录酶整基因型和表型数据，无受试者在治疗期出现对比克替拉韦、恩曲他滨或丙酚替诺福韦耐药的基因型或表型。

交叉耐药性

比克替拉韦：已观察到在 INSTIs 中的交叉耐药性。检测了比克替拉韦对 64 株表达 IAS-USA 所列出的已知与 INSTI 耐药性相关突变的临床分离株（20 株具有单一突变，44 株具有 2 个或以上的突变）的敏感性。具有单一 INSTI 耐药突变（包括 E92Q、T97A、Y143C/R、Q148R 和 N155 H）的分离株对比克替拉韦的敏感性降幅小于 2 倍。对比克替拉韦敏感性降幅大于 2.5 倍（高于比克替拉韦生物临界值）的所有临床分离株（n = 14）均含有 G140A/C/S 和 Q148 H/R/K 突变，且大多数（64.3%,9/14）具有复杂的 INSTI 耐药性模式（含有 L74M、T97A 和 E138A/K 等其他 INSTI 耐药性突变）。在所评估的含有 G140A/C/S 和 Q148 H/R/K 突变而不存在其他 INSTI 耐药性突变的分离株中，38.5%（5/13）敏感性降幅大于 2.5 倍。此外，具有 G118R（多替拉韦和艾维雷韦治疗期出现的突变）和 GU8R + T97A 的位点定向突变的病毒对比克替拉韦的敏感性分别降低 3.4 倍和 2.8 倍。

与野生性病毒相比，比克替拉韦对表达 NNRTI，NRTI 和 PI 耐药性相关突变的 HIV-1 变体具有相当的抗病毒活性（敏感性降幅小于 2 倍）。 恩曲他滨：已经观察到在 NRTIs 中的交叉耐药性。存在 HIV-1 反转录酶 M184V/I 突变的恩曲他滨耐药病毒对拉米夫定存在交叉耐药性。阿巴卡韦、去轻肌昔和替诺福韦体内选择的含有 K65RRT 突变的 HIV-1 分离株对恩曲他滨的敏感性降低。

丙酚替诺福韦：已经观察到在 NRTIs 中的交叉耐药性。替诺福韦耐药性突变 K65R 和 K70E 会导致对阿巴卡韦、去羟肌苷、拉米夫定、恩曲他滨和替诺福韦的敏感性降低。在细胞培养物中，含多种胸苷类似物突变（M41L、D67N、K70R、L210W、T215F/Y、K219Q/E/N/R）的 HIV-1 或含 T69 S 双插入突变或 Q151M 复杂突变（包括 K65R）的多核苷耐药性 HIV-1,对丙酚替诺福韦的敏感性降低。

吸收

比克替拉韦在口服后被吸收，在 B/F/TAF 给药后 2.0-4.0 小时达到血浆浓度峰值。相对于空腹状态，随中度脂肪餐（~600kcal,27% 的脂肪）或高脂肪餐（~800kcal,50% 的脂肪）进行 B/F/TAF 给药时，导致比克替拉韦 AUC 升高（24%）。此中度变化未被视为具有临床意义，B/F/TAF 可随食物给药，也可不随食物给药。

在 HIV-1 感染成人随食物或不随食物接受 B/F/TAF 口服给药后，比克替拉韦多次给药药代动力学参数平均值（CV%）为：Cmax = 6.15mcg/mL（22.9%），AUCtau = 102mcg?h/mL（26.9%）,Ctrough = 2.61mcg/mL（35.2%）。

口服给药后恩曲他滨被迅速且广泛地吸收，在 B/F/TAF 给药后 1.5-2.0 小时达到血浆浓度峰值。200 mg 硬胶囊的恩曲他滨绝对生物利用度平均值为 93%。随食物给药时，恩曲他滨的系统暴露量未受到影响，B/F/TAF 可随食物或不随食物给药。

在 HIV-1 感染成人随食物或不随食物接受 B/F/TAF 口服给药后，恩曲他滨多次给药药代动力学参数平均值（CV%）为：Cmax = 2.13mcg/mL（34.7%），AUCtau = 12.3mcg?h/mL（29.2%），Ctrough = 0.096mcg/mL（37.4%）。

口服给药后丙酚替诺福韦被迅速且广泛地吸收，在 B/F/TAF 给药后 0.5-2.0 小时达到血浆浓度峰值。相对于空腹状态，随中度脂肪餐（~600kcal,27% 的脂肪）和高脂肪餐（~800kcal,50% 的脂肪）进行丙酚替诺福韦给药时，分别导致 AUClast 阴升高 48% 和 63%。这些中度变化未被视为具有临床意义，B/F/TAF 可随食物或不随食物给药。

在 HIV-1 感染成人随食物或不随食物接受 B/F/TAF 口服给药后，丙酚替诺福韦多次给药药代动力学参数平均值（CV%）为：Cmax = 0.121mcg/mL（15.4%），AUCtau = 0.142mcg?h/mL（17.3%）。

分布

比克替拉韦与人血浆蛋白体外结合率 ＞ 99%（游离分数~0.25%）。体外人血液与血浆比克替拉韦浓度比为 0.64。

恩曲他滨与人血浆蛋白的体外结合率 ＜ 4%,且在 0.02 至 200mcg/mL 药物浓度范围内，此结合率不受药物浓度影响。处于血浆浓度峰值时，血浆与血液药物浓度比的平均值约为 1.0,精液与血浆药物浓度比的平均值约为 4.0。

替诺福韦与人血浆蛋白的体外结合率低于 0.7%，且在 0.01-25mcg/mL 的范围内与浓度无关。在临床研究期间采集的样品中，丙酚替诺福韦与人血浆蛋白的离体结合率约为 80%。

生物转化

代谢是比克替拉韦在人体内的主要清除途径。体外表型分析研究显示，比克替拉韦主要通过 CYP3A 和 UGT1A1 进行代谢。[14C]-比克替拉韦单次口服给药后，~60% 的剂量经粪便消除，包括无变化母体药物、去氟-羟基-比克替拉韦-半胱氨酸-结合物和其他次要氧化代谢产物。35% 的剂量从尿液中回收，主要包括比克替拉韦葡糖苷酸和其他次要氧化代谢产物及其 II 期结合物。无变化母体药物的肾清除率极小。

[14C]-恩曲他滨给药后，在尿（-86%）和粪便（-14%）中回收了恩曲他滨全部剂量。在尿中以三种推定代谢产物的形式回收了 13% 的剂量。恩曲他滨的生物转化包括硫醇部分氧化形成 3’-亚砜非对映异构体（~9% 的剂量）以及与葡糖醛酸结合形成 2’-0-葡糖苷酸（~4% 的剂量）。未鉴别出其他代谢产物。

代谢是人体内丙酚替诺福韦的主要消除途径，占口服剂量的比例 ＞ 80%o 体外研究已表明丙酚替诺福韦通过 PBMC（包括淋巴细胞和其他 HIV 靶细胞）及巨噬细胞内的组织蛋白酶 A 以及肝细胞内的羧酸酯酶-1 代谢为替诺福韦（主要代谢产物）。在体内，丙酚替诺福韦在细胞内水解生成替诺福韦（主要代谢产物），后者经磷酸化形成活性代谢产物二磷酸替诺福韦。在人类临床研究中，与 300 mg 口服剂量富马酸替诺福韦二吡呋酯相比，25 mg 口服剂量丙酚替诺福韦所产生的 PBMC 中二磷酸替诺福韦浓度是前者的 4 倍以上，且血浆中的替诺福韦浓度比前者低 90% 以上。

消除

比克替拉韦主要经由肝代谢来消除。完整比克替拉韦肾排泄是次要消除途径（~1% 的剂量）。血浆比克替拉韦半衰期为 17.3 小时。 恩曲他滨主要由肾脏通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式排泄。血浆恩曲他滨半衰期约为 10 小时。

丙酚替诺福韦在代谢为替诺福韦后被清除。丙酚替诺福韦和替诺福韦的中位血浆半衰期分别为 0.51 和 32.37 小时。替诺福韦主要由肾脏通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式从体内消除。完整丙酚替诺福韦的肾排泄是次要途径，在尿中清除的剂量小于 1%。

线性

比克替拉韦的多次给药药代动力学在 25 至 lOOmg 的剂量范围内与剂量成比例。恩曲他滨的多次给药药代动力学在 25 至 200 mg 的剂量范围内与剂量成比例。当剂量范围为 8 至 125 mg 时，丙酚替诺福韦暴露量与剂量成比例。

其他特殊人群

肾功能损害

在健康受试者和重度肾功能损害受试者(CrCl 估计值 < 30 mL/min)中未观察到比克替拉韦、丙酚替诺福韦或替诺福韦药代动力学存在临床相关差异。尚无肌酐清除率小于 15 mL/min 的患者的比克替拉韦或丙酚替诺福韦药代动力学数据。重度肾功能损害患者(CrCl<30 mL/min)的恩曲他滨系统暴露量平均值(33.7ug·h/ml)大于肾功能正常的受试者(11.8ug·h/mL)。

肝功能损害

未在中度肝功能损害受试者中观察到比克替拉韦药代动力学存在临床相关变化。目前尚未在肝功能损害受试者中进行恩曲他滨药代动力学研究；但由于恩曲他滨并非主要由肝酶代谢，因此肝功能损害的影响应当有限。未在轻度、中度或重度肝功能损害患者中观察到丙酚替诺福韦或其代谢产物替诺福韦的药代动力学发生临床相关变化。

年龄、性别和种族

未充分评估比克替拉韦、恩曲他滨和替诺福韦在老年( ≥ 65 岁)患者中的药代动力学。使用成人试验汇总药代动力学数据进行的群体分析并未识别出在比克替拉韦、恩曲他滨或丙酚替诺福韦暴露量方面存在年龄、性别和种族产生的任何临床相关差异。

比克恩丙诺片在未接受过治疗的 HIV-1 感染成人中的疗效和安全性基于两项随机、双盲、活性对照研究 GS-US-380-1489(n = 629)和 GS-US-380-1490(n = 645)的 48 周数据确定。

比克恩丙诺片在病毒学特征达到抑制的 HIV-1 感染成人中的疗效和安全性基于一项随机、双盲、活性对照研究 GS-US-380-1844(n = 563)和一项随机、开放标签、活性对照研究 GS-US-380-1878(n = 577)的 48 周数据确定。在病毒学特征达到抑制的 HIV-1 感染女性中开展了一项随机、开放标签、活性对照研究 GS-US-380-1961(n = 470)。

未接受过治疗的 HIV-l 感染患者

在研究 GS-US-380-1489 中，按 1:1 的比例对患者进行随机分组，使之接受 B/F/TAF(n = 314)或阿巴卡韦/多替拉韦/拉米夫定(600/50/300 mg)(n = 315)每日一次给药。在研究 GS-US-380-1490 中，按 1:1 的比例对患者进行随机分组，使之接受 B/F/TAF(n = 320)或多替拉韦 + 恩曲他滨/丙酚替诺福韦(50 + 200/25 mg)(n = 325)每日一次给药。

研究 GS-US-380-1489 和 GS-US-380-1490 中，平均年龄为 35 岁(范围 18-77),89% 为男性，58% 为白人，33% 为黑人，3% 为亚裔。24% 的患者确定为西班牙裔/拉丁裔。三个治疗组之间不同亚型的发生率均相当，两个组均以亚型 B 为主；11% 为非 B 亚型。平均基线血浆 HIV-1RNA 为 4.41og10 拷贝/mL(范围:1.3-6.6)。平均基线 CD4 + 细胞计数是 460 细胞/mm3(范围为 0-1636),11% 的患者中 CD4 + 细胞计数小于 200 细胞/mm3。18% 的患者中基线病毒载量大于 100,000 拷贝/mL。在两项研究中，按照基线 HIV-1RNA 水平(小于或等于 100,000 拷贝/mL、大于 100,000 拷贝/mL 至小于或等于 400,000 拷贝/mL 或大于 400,000 拷贝/mL)、CD4 + 细胞计数(小于 50 个细胞/uL、50-199 个细胞/uL 或大于或等于 200 个细胞/uL)和地区(美国或美国以外地区)对患者进行了分层。

至第 48 周时研究 GS-US-380-1489 和研究 GS-US-380-1490 的治疗结果见表 3。

表 3：未接受过治疗的患者中研究 GS-US-380-1489 和 GS-US-380-1490 第 48 周的病毒学结果汇总 a

ABC = 阿巴卡韦 DTG = 多替拉韦 3TC = 拉米夫定 F/TAF = 恩曲他滨/丙酚替诺福韦

a 第 48 周窗口期是指第 295 天至第 378 天（含）。

b 研究 GS-US-380-1489（n = 314）和研究 GS-US-380-1490（n = 320）的汇总数据。

c 研究 GS-US-380-1489。

d 研究 GS-US-380-1490。

e 包括第 48 周窗口期 ≥ 50 拷贝/mL 的患者；由于缺乏或失去疗效而提前停药的患者；由于除 不良事件（AE）、死亡或者缺乏或失去疗效以外的其他原因而停药且停药时病毒值 ≥ 50 拷贝/mL 的患者。

f 包括因在第 1 天至该时间窗口期之间任一时间点时发生导致指定窗口期无治疗期病毒学数据的 AE 或死亡而停止治疗的患者。

g 包括由于除 AE、死亡或者缺乏或失去疗效以外的原因（如撤销同意、失访等）而停止治疗的患者。

h 第 48 周窗口期 ≥ 50 拷贝/mL 的患者，包括由于缺乏或失去疗效而提前停药的患者（n = 0）,以及因除 AE、死亡或者缺乏或失去疗效（B/F/TAFn = 12；ABC/DTG/3TCn = 2；DTG + F/TAFn = 3）以外的其他原因而停药且停药时病毒值 ≥ 50 拷贝/mL 的患者。

第 48 周时 B/F/TAF 组在实现 HIV-1RNA<50 拷贝/mL 方面不劣于阿巴卡韦/多替拉韦/拉米夫定组和多替拉韦 + 恩曲他滨/丙酚替诺福韦组。按年龄、性别、种族、基线病毒载量、基线 CD4 + 细胞计数和地区列出的各亚组间的治疗结果相似。

研究 GS-US-380-1489 和 GS-US-380-1490 中，第 48 周时，汇总 B/F/TAF 组、阿巴卡韦/多替拉韦/拉米夫定组和多替拉韦 + 恩曲他滨/丙酚替诺福韦组的 CD4 + 细胞计数相对于基线的平均增幅分别为 207、229 和 201 细胞/mm³。

病毒学特征达到抑制的 HIV-l 感染患者

在研究 GS-US-380-1844 中，通过在感染 HIV-1 且病毒学特征达到抑制（HIV-1RNA<50 拷贝/mL）的成人患者（n = 563）中开展一项随机、双盲研究，对从多替拉韦 + 阿巴卡韦/拉米夫定或阿巴卡韦/多替拉韦/拉米夫定治疗转为 B/F/TAF 治疗的有效性和安全性进行评估。进入研究前，患者必须已在其基线治疗期间实现稳定抑制（HIV-lRNA<50 拷贝/mL）达至少 3 个月。以 1:1 的比例对患者进行随机分组，使之在基线时转为接受 B/F/TAF 治疗（N = 282）或继续接受基线抗反转录病毒治疗方案（N = 281）。患者平均年龄为 45 岁（范围为 20 至 71 岁），89% 为男性，73% 为白人，22% 为黑人。17% 的患者确定为西班牙裔/拉丁裔。治疗组之间不同 HIV-1 亚型的发生率均相当，两个组均以亚型 B 为主；5% 为非 B 亚型。平均基线 CD4 + 细胞计数为 723 个细胞/mm3（范围为 124-2444）。

在研究 GS-US-380-1878 中，在一项针对病毒学特征达到抑制 HIV-1 感染成人（n = 577）进行的随机、开放标签研究中评估了从阿巴卡韦/拉米夫定或恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯（200/300 mg）阿扎那韦或达芦那韦（经考比司他或利托那韦增强）转为 B/F/TAF 的疗效和安全性。患者在接受基线治疗方案时必须已实现至少 6 个月的稳定抑制，且先前不得接受过任何 INSTI 治疗。以 1:1 的比例对患者进行随机分组，使之转为接受 B/F/TAF 治疗（N = 290）或继续接受基线抗反转录病毒治疗方案（N = 287）。患者平均年龄为 46 岁（范围为 20 至 79 岁），83% 为男性，66% 为白人，26% 为黑人。19% 的患者确定为西班牙裔/拉丁裔。平均基线 CD4 + 细胞计数为 663 个细胞/mm3（范围为 62-2582）。治疗组之间不同亚型的发生率均相当，两个组均以亚型 B 为主；11% 为非 B 亚型。按既往治疗方案对患者进行分层。筛选时，15% 的患者正在接受阿巴卡韦/拉米夫定 + 阿扎那韦或达芦那韦（经考比司他或利托那韦增强）治疗，85% 的患者正在接受恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 阿扎那韦或达芦那韦（经考比司他或利托那韦增强）治疗。

至第 48 周时研究 GS-US-380-1844 和研究 GS-US-380-1878 的治疗结果见表 4。

表 4：第 48 周时研究 GS-US-380-1844 和 GS-US-380-1878 的病毒学结果

a 第 48 周窗口期是指第 295 天至第 378 天（含）。

b 包括第 48 周窗口期 250 拷贝/mL 的患者；由于缺乏或失去疗效而提前停药的患者；由于除缺乏或失去疗效以外的其他原因而停药且停药时病毒值 ≥ 50 拷贝/mL 的患者。

c 包括由于除 AE、死亡或者缺乏或失去疗效以外的原因（如撤销同意、失访等）而停止治疗的患者。

两项研究中 B/F/TAF 均不劣于对照治疗方案。在按年龄、性别、种族和地区列出的各亚组中，治疗组间的治疗结果相似。

GS-US-380-1844 中，转为 B/F/TAF 治疗的患者和继续接受阿巴卡韦/多替拉韦/拉米夫定治疗的患者在第 48 周时 CD4 + 计数相对于基线的变化平均值分别为-31 细胞/mm³和 4 细胞/mm³。GS-US-380-1878 中，转为 B/F/TAF 治疗的患者和继续接受其基线治疗的患者在第 48 周时 CD4 + 计数相对于基线的变化平均值分别为 25 细胞/³和 0 细胞/³mm。

GS-US-380-1961 中，一项随机、开放性研究评价了病毒学达到抑制的 H1V-1 感染女性从艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦（EVG/COBI/FTC/CAF）、艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯（EVG/COBI/FTC/TDF）或阿扎那韦 + 利托那韦 + 恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯（ATV + RTV + FTC/TDF）转换为 B/F/TAF 的安全性和疗效。患者必须在其基线治疗方案中稳定达到抑制至少 12 周，并随机分配至 B/F/TAF（n = 234），或维持原基线治疗方案（n = 236）。患者的平均年龄为 40 岁（范围为 21-63），37% 为黑人，28% 为白人，22% 为亚洲人。16% 的患者确定为西班牙裔/拉丁裔。平均基线 CD4 + 细胞计数为 725 个细胞/mm3（范围 175-1703）。在第 48 周，与维持基线方案相比，转为 B/F/TAF 治疗方案非劣效；每组中 1.7% 的患者出现 ≥ 50 拷贝/mL,转为 B/F/TAF 后维持 HIV-1RNA<50 拷贝/mL 的患者比例为 96%,而维持基线治疗方案的患者中该比例为 95%。不同治疗组之间的疗效在年龄，种族和地区的亚组间相似。第 48 周时 CD4 + 计数与基线相比，在转换为 B/F/TAF 的患者中平均变量为 29 个细胞/mm3 在维持基线治疗方案的患者中平均变量为 26 个细胞/mm³。

HIV 和 HBV 合并感染患者

接受 B/F/TAF 治疗的 HIV 和 HBV 合并感染患者人数有限。

研究 GS-US-380-1490 中，第 48 周时，7/8 名经过随机分组接受 B/F/TAF 治疗的基线 HIV/HBV 合并感染患者 HBV 达到抑制（HBVDNA<29IU/mL）且 HIV-1RNA<50 拷贝/mL。一名患者缺失第 48 周的 HBVDNA 数据。

研究 GS-US-380-1878 中，第 48 周时，B/F/TAF 组中 100%（8/8）的基线 HIV/HBV 合并感染患者维持 HBVDNA<29IU/mL（缺失 = 排除分析）且 HIVRNA<50 拷贝/mL。

研究 GS-US-380-1961 中，在第 48 周，B/F/TAF 治疗组中 100%（5/5）在基线时已发生 HIV/HBV 共感染的患者可维持 HBVDNA<29IU/mL（缺失 = 排除分析）和 HIVRNA<50 拷贝/mL。

比克替拉韦

在细菌回复突变试验（Ames 试验）、小鼠淋巴瘤或大鼠微核试验中未发现比克替拉韦具有遗传毒性。

在暴露量（AUC）为比克恩丙诺片人体推荐日剂量的暴露量的 29 倍时，比克替拉韦对雄性和雌性大鼠生育力、生殖能力和胚胎活力无影响。妊娠大鼠（5、30 或 300 mg/kg/天）和妊娠兔（100、300 或 1000 mg/kg/天）分别于妊娠第 7~17 天和妊娠第 7~19 天经口给予比克替拉韦，比克替拉韦暴露量高达比克恩丙诺片推荐剂量下人体比克替拉韦暴露量的约 36 倍（大鼠）和 0.6 倍（兔）时，未见对胚胎-胎仔的不良影响。兔在母体毒性剂量下（1000 mg/kg/天，约是推荐剂量下人体暴露量的 1.4 倍）可见自然流产、临床体征（粪便改变、身体消瘦和触摸冰凉）增加及体重降低。在围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6 天至哺乳/产后第 24 天经口给予比克替拉韦（高达 300 mg/kg/天），母体和幼仔从出生前至哺乳期间每日暴露于比克替拉韦［暴露量（AUC）约是人体暴露量的 30 和 11 倍］,在子代中未见明显的不良反应。在围产期发育毒性试验中，在哺乳的大鼠幼仔中检测到比克替拉韦（产后第 10 天时），这可能是因为乳汁中存在比克替拉韦所致。

在 6 个月的 rasH2 转基因小鼠研究中，雄性和雌性小鼠给药剂量分别高达 100 和 300 mg/kg/天（暴露量分别约是推荐人体剂量下人体暴露量的 15 和 23 倍），未见比克替拉韦的致癌性。在一项 2 年的大鼠试验中，大鼠经口给药剂量高达 300 mg/kg（暴露量约是比克恩丙诺片人体推荐暴露量的 31 倍），未见比克替拉韦的致癌性。

恩曲他滨

在细菌回复突变试验（Ames 试验）、小鼠淋巴瘤或小鼠微核试验中未发现恩曲他滨具有遗传毒性。

在暴露量（AUC）约为比克恩丙诺片人体推荐日剂量恩曲他滨暴露量的 140 倍时，对雄性大鼠生育力无影响；暴露量约为 60 倍时，对雄性和雌性小鼠的生育力无影响。小鼠从子代出生前（子宫中）至整个性成熟期每日暴露于恩曲他滨［每日暴露量（AUC）约是比克恩丙诺片人体推荐日剂量恩曲他滨的暴露量的 60 倍］，子代的生育力正常。妊娠小鼠（250、500 或 1000 mg/kg/天）和妊娠兔（100、300 或 1000 mg/kg）于器官形成期（分别为妊娠第 6~15 天和妊娠第 7~19 天）经口给予恩曲他滨，在小鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中（恩曲他滨暴露量分别约是推荐剂量下人体暴露量的 60 和 108 倍）未见明显的毒性反应。在恩曲他滨围产期发育毒性试验中，小鼠给药剂量高达 1000 mg/kg/天，子代从出生前（子宫中）至性成熟期间每天暴露于恩曲他滨［每日暴露量（AUC）约是推荐日剂量下人体暴露量的 60 倍］,未见药物直接相关的明显不良反应。

在恩曲他滨长期致癌性研究中，小鼠剂量高达 750 mg/kg/天（比克恩丙诺片人体推荐剂量恩曲他滨系统暴露量的 25 倍）或大鼠剂量高达 600 mg/kg/天（比克恩丙诺片人体推荐剂量系统暴露量的 30 倍）时，未发现肿瘤发生率出现给药相关的增加。

丙酚替诺福韦

在细菌回复突变试验（Ames 试验）、小鼠淋巴瘤或大鼠微核试验中未发现丙酚替诺福韦具有遗传毒性。

雄性大鼠从交配前 28 天至交配期期间、雌性大鼠从交配前 14 天至妊娠第 7 天分别给予丙酚替诺福韦（按照体表面积折算，约是比克恩丙诺片人体剂量丙酚替诺福韦的 155 倍），生育力、交配行为或早期胚胎发育无影响。妊娠大鼠（25、100 或 250 mg/kg/天）和妊娠兔（10、30 或 100 mg/kg/天）于器官形成期（分为妊娠第 6~17 天和妊娠第 7~20 天）经口给予丙酚替诺福韦，丙酚替诺福韦暴露量约是比克恩丙诺片中恩曲他滨每日推荐剂量下人体暴露量的 2 倍（大鼠）和 78 倍（兔）时，未见对胚胎-胎仔的不良影响。丙酚替诺福韦可迅速转化为替诺福韦，大鼠和兔中替诺福韦暴露量分别为推荐剂量下人体替诺福韦暴露量的 55（大鼠）和 86 倍（兔）。因为丙酚替诺福韦在大鼠和小鼠体内迅速转化为替诺福韦，且大鼠和小鼠给予丙酚替诺福韦后的替诺福韦暴露量低于富马酸替诺福韦二吡呋酯给药后的暴露量，所以仅采用富马酸替诺福韦二吡呋酯进行了围产期发育毒性试验，哺乳期间给药剂量髙达 600 mg/kg/天，妊娠第 7 天（哺乳期第 20 天）时替诺福韦暴露量约是比克恩丙诺片推荐剂量下人体暴露量的 12（19）倍，在子代中未见不良反应。在大鼠和猴中进行的研究证明替诺福韦可分泌到乳汁中。哺乳期大鼠经口给予富马酸替诺福韦二吡呋酯（高达 600 mg/kg/天），替诺福韦可分泌进入乳汁中，最髙约为高剂量组动物在哺乳期第 11 天时中位血浆浓度的 24%。哺乳期猴单次皮下注射给予替诺福韦（30 mg/kg），替诺福韦可分泌进入乳汁中，乳汁中替诺福韦浓度最高约是血浆浓度的 4%,产生的暴露量（AUC）约是血浆中暴露量的 20%。

因为丙酚替诺福韦在大鼠和小鼠体内迅速转化为替诺福韦，且大鼠和小鼠给予丙酚替诺福韦后的替诺福韦暴露量低于富马酸替诺福韦二吡呋酯给药后的暴露量，所以仅釆用富马酸替诺福韦二吡呋酯进行了致癌性研究。在小鼠和大鼠中进行了富马酸替诺福韦二吡呋酯长期经口药致癌性研究，暴露量分别高达 300 mg 富马酸替诺福韦二吡呋酯推荐剂量下人体暴露量的 10 倍（小鼠）和 4 倍（大鼠）。这些研究中的替诺福韦暴露量分别约是比克恩丙诺片日推荐剂量给药后人体中暴露量的 151 倍（小鼠）和 51 倍（大鼠）。在高剂量组的雌性小鼠中，替诺福韦暴露量约是在比克恩丙诺片推荐剂量人体暴露量的 151 倍时，肝腺瘤增加。大鼠致癌性研究结果为阴性。

在接受丙酚替诺福韦给药的 3 个月和 9 个月的犬中观察到相似严重程度的极微至轻微的眼后葡萄膜单核细胞浸润，经过 3 个月恢复期后可见可逆性。犬中未见眼毒性时的系统暴露量约是比克恩丙诺片每日推荐剂量下人体暴露量的 7 倍（丙酚替诺福韦）和 14 倍（替诺福韦）。