茁乐（奥马珠单抗注射液）

1.0 mL：150 mg 每个预充式注射器中包含 150 mg 奥马珠单抗 1.0 mL 注射液。

12 岁和 12 岁以上成人和青少年患者临床试验期间，最常见不良反应为头痛和注射部位不良反应，包括注射部位疼痛、肿胀、红斑和瘙痒症。6 至<12 岁儿童临床试验中，最常见的不良反应为头痛、发热和上腹痛。这些反应多为轻度或中度。

表 4 按照 MedDRA 系统器官分类和发生频率列出了本品治疗过敏性哮喘的安全性总人群在临床研究中的不良反应。各发生率类型中不良反应按严重性递减顺序列出。发生频率分类定义：十分常见（ ≥ 1/10），常见（ ≥ 1/100 至<1/10），偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100），罕见（ ≥  1/10000 至 <1/1000），十分罕见（<1/10000）。上市后报告的不良反应发生率类型列为未知（不能根据已有数据预估）。

在 975 名 CSU 患者（包含 242 例接受安慰剂治疗）中，每 4 周给予 75 mg、150 mg 和 300 mg 奥马珠单抗，研究奥马珠单抗的安全性和耐受性。733 名患者接受长达 12 周的奥马珠单抗治疗，490 名患者接受长达 24 周治疗。175 名和 412 名患者分别接受长达 12 周推荐剂量 150 mg 和 300 mg 药物治疗，87 名和 333 名患者分别接受长达 24 周推荐剂量 150 mg 和 300 mg 药物治疗。

成人和 12 岁及以上青少年患者临床研究期间，最常见不良反应为头痛和鼻咽炎。

表 5 按照 MedDRA 系统器官分类列出了三项 III 期研究在推荐剂量（150 mg 和 300 mg）用药时报告的不良反应（任何治疗组中 ≥ 1% 患者出现的且奥马珠单抗组中发生频率比安慰剂治疗组高 ≥ 2% 的事件）。在各系统器官分类中，不良反应按发生率降序列出。发生频率分类定义：十分常见（ ≥ 1/10），常见（ ≥ 1/100 至<1/10），偶见（ ≥ 1/l000 至<1/100），罕见（ ≥  1/10000 至 <1/1000），十分罕见（<1/10000）。

在第 1 天至第 24 周（研究 1 和研究 2）治疗期间报告的符合不良反应标准的其它事件为：

感染及侵染类疾病：上呼吸道感染（安慰剂组 3.1%，150 mg 组 3.4% ，300 mg 组 5.7%）、尿道感染（安慰剂组 1.8%，150 mg 组 4.6%，300 mg 组 2.4%）。

各类神经系统疾病：窦性头痛（安慰剂组 0%，150 mg 组 2.3%，300 mg 组 0.3%）。

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：肌痛（安慰剂组 0%，150 mg 组 2.3%，300 mg 组 0.9%），肢体疼痛（安慰剂组 0%，150 mg 组 3.4%，300 mg 组 0.9%），骨骼肌肉疼痛（安慰剂组 0%，150 mg 组 2.3%，300 mg 组 0.9%）。

全身性疾病及给药部位各种反应：发热（安慰剂组 1.2%，150 mg 组 3.4%，300 mg 组 0.9%）。

注射部位各种反应：与安慰剂患者相比，更多奥马珠单抗治疗患者在研究期间发生注射部位各种反应（300 mg 组 2.7%，150 mg 组 0.6%，安慰剂组 0.8%）。包括：肿胀、红斑、疼痛、青肿、发痒的、出血和荨麻疹。

奥马珠单抗的上市后经验中，通过自发报告发现了以下药物不良反应。因为这些反应是由不确定人数的人群自发报告的，所以不可能可靠地估计这些反应的频率，因此被归类为未知。根据 MedDRA 中的系统器官分类列出药物不良反应。在每个系统器官分类中，不良反应按严重性降低的顺序列出：

免疫系统疾病（见【注意事项】）：在奥马珠单抗第一次或之后用药后报告了速发过敏反应和类速发过敏反应；血清病。

皮肤及皮下组织类疾病：脱发。

血液及淋巴系统疾病：特发性重度血小板减少症。

呼吸系统、胸及纵隔疾病：ChurgStrauss 综合征（即嗜酸性肉芽肿伴多血管炎）。

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：关节痛、肌痛、关节肿胀。

详细信息参见【注意事项】。

在对照临床试验和观察性研究的中期分析中，发现 ATE 的数目存在不均衡性。复合终点 ATE 的定义包括卒中、短暂性脑缺血发作、心肌梗死、不稳定型心绞痛和心血管病因死亡（包括原因不明的死亡）。观察性研究的终期分析显示，在本品治疗患者中，每 1000 患者年的 ATE 发生率为 7.52（115/15286 患者年），对照组患者为 5.12（51/9963 患者年）。在基线心血管风险因素多变量分析中，风险比为 1.32（95% 置信区间为 0.91-1.91）。在另一项汇总的临床试验分析中，包括所有随机、双盲、安慰剂对照、为期 8 周或以上的临床试验，在应用本品治疗患者中，每 1000 患者年的 ATE 发生率是 2.69（5/1856 患者年），对照组为 2.38（4/1680 患者年）（比率比 1.13，95%置信区间为 0.24-5.71）。

12 岁和 12 岁以上成人和青少年的初始临床试验中，活性药物治疗组和对照组在肿瘤发病方面存在一些不均衡。活性药物和对照组中发现的病例数为偶见（<1/100）。后续一项观察性研究比较了 5 年内 5007 名奥马珠单抗治疗患者和 2829 名非奥马珠单抗治疗患者，原发性恶性肿瘤的发生率分别为 16.01/1000 患者年（295/18426 患者年）和 19.07/1000 患者年（190/9963 患者年），该结果并不能说明恶性肿瘤风险增加（比率比为 0.84，95% 置信区间，0.62-1.13）。一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验中研究了 4254 名奥马珠单抗治疗患者和 3178 名安慰剂治疗患者，进一步分析发现，治疗患者的恶性肿瘤发生率为 4.14/1000患者年（14/3382 患者年），安慰剂治疗患者为 4.45/1000 患者年（11/2474 患者年）（比率比为 0.93，95% 置信区间 0.39-2.27），说明奥马珠单抗治疗与恶性肿瘤风险升高无关。奥马珠单抗临床试验项目中恶性肿瘤的实测总发生率与一般人群报告的一致。

临床试验中，奥马珠单抗治疗的 6 至<12 岁年龄组中未发现恶性肿瘤病例，对照组中有一例恶性肿瘤病例。

对本品活性成份或者其他任何辅料有过敏反应者禁用。

奥马珠单抗可抑制 IgE 与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面高亲和力 IgE 受体（FCεRI 受体）结合，与表达 FCεRI 的细胞表面结合的 IgE 减少，可限制过敏反应介质的释放。使用奥马珠单抗治疗可降低过敏患者体内嗜碱性粒细胞表面 FCεRI 受体数量。

本品与 IgE 结合，并抑制 IgE 与嗜碱性粒细胞和肥大细胞表面高亲和力 IgE 受体（FCεRI 受体）结合，从而降低可导致过敏级联反应的游离 IgE 水平。使用本品治疗特应性受试者使体内嗜碱性粒细胞表面 FCεRI 受体数量显著下调。在过敏性哮喘患者中，奥马珠单抗可抑制 IgE 介导的炎症，表现为血液和组织嗜酸性粒细胞和炎症介质（包括 IL-4、IL-5 和 IL-13）减少。

慢性自发性荨麻疹（CSU）

本品与 IgE 结合并降低游离 IgE 水平，随后细胞上 IgE 受体（FcεRI）下调，奥马珠单抗改善 CSU 症状的具体机制尚不明确。

药效学

过敏性哮喘

本品治疗的受试者在接受变应原刺激后，其嗜碱性粒细胞的体外组胺释放量与治疗前相比下降约 90%。

在过敏性哮喘患者的临床研究中，首次给药后 1 小时内血清中游离 IgE 水平呈剂量依赖性下降，并在两次给药之间维持该水平。本品治疗中止 1 年后，IgE 水平恢复至治疗前水平，本品经过洗脱期未发现 IgE 水平反弹。

慢性自发性荨麻疹

在 CSU 患者的临床研究中，首次皮下给药后 3 天观察到游离 IgE 的最大抑制作用。每 4 周重复给药一次后，给药前血清游离 IgE 水平在治疗 12 周和 24 周之间保持稳定。停用本品后，16 周随访时，游离 IgE 水平趋向于增加至治疗前水平。

本品未开展遗传药理学相关研究。

本品在成人和青少年过敏性哮喘患者以及成人和青少年慢性自发性荨麻疹患者中具有类似的药代动力学特征。

皮下给药后，本品吸收的平均绝对生物利用度为 62%。成人和青少年哮喘患者接受单次皮下注射本品治疗后，吸收缓慢，平均在给药后 7 至 8 天达到血清峰浓度。剂量大于 0.5 mg/kg 时，本品的药代动力学呈线性。在哮喘患者中，本品多次给药后，稳态下 0-14 天药-时曲线下面积是首次给药后 0-14 天药-时曲线下面积的 6 倍。在慢性自发性荨麻疹患者中每 4 周给药 75 mg、150 mg 或 300 mg 后，血清中本品的谷浓度随剂量水平成比例增加。

体外研究中，本品与 IgE 结合形成一定大小的复合物。在体外和体内研究中未发现复合物沉淀和分子量大于一百万道尔顿的复合物。根据群体药代动力学，本品在过敏性哮喘和慢性自发性荨麻疹患者中的分布相似。哮喘患者接受皮下注射给药后的表观分布容积为 78±32 mL/kg。

本品消除包括 IgG 清除过程以及通过与靶向配体 IgE 特异性结合和形成复合物进行清除。肝脏消除 IgG 包括网状内皮系统和内皮细胞降解。也可通过胆汁排出完整 IgG。哮喘患者中，本品血清消除半衰期平均为 26 天，表观清除率平均为 2.4±1.1 mL/kg/天。体重加倍，表观清除率近似加倍。基于群体药代动力学模拟，在体重 80 kg 的慢性自发性荨麻疹患者中，稳态时本品的血清消除半衰期平均为 24 天，稳态时表观清除率为 3.0 mL/kg/天。

没有肝肾损害患者的药代动力学和药效学数据（参见【用法用量】和【注意事项】）。

最初采用五项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验用于评估本品的安全性和有效性。

研究 008 和 009 中，筛选时中至重度哮喘患者的第一秒用力呼气容积（FEV₁）为预计值的 40%-80%。

β₂受体激动剂治疗后，所有患者的 FEV₁至少改善为 12%。所有患者采用吸入型糖皮质激素（ICS）和短效β₂激动剂治疗后仍有症状。排除接受其它伴随用药的患者，并且患者在研究中也不允许接受额外的控制哮喘药物的治疗。排除目前吸烟的患者。

每项研究中均包括导入期，以稳定转化至常用 ICS（二丙酸倍氯米松），之后随机接受本品或安慰剂治疗。患者接受 16 周本品治疗，其中糖皮质激素剂量不变，除非急性加重需要增加糖皮质激素剂量。之后患者进入为期 12 周的 ICS 下降期，期间尝试逐步降低 ICS 剂量。

对研究期间稳定期和类固醇剂量下降期中各组每例患者的哮喘加重次数分布进行单独分析。

研究 008 和 009 中，应用本品治疗组的每例患者哮喘加重次数低于安慰剂组患者（表 6）。

在这些研究中还评估了呼气容积（FEV₁）和哮喘症状。这些治疗相关的临床差异尚不清楚。研究 008 类固醇稳定期的结果请见表 7。研究 009 类固醇稳定期，和研究 008、研究 009 类固醇下降期的结果与表 7 中结果相似。

研究 011 在中至重度哮喘患者中进行，对筛选时的 FEV₁没有限制，与研究 008 和 009 不同，允许接受长效β₂激动剂治疗。患者接受至少 1000µg/天丙酸氟替卡松治疗，亚组患者还可接受口服糖皮质激素治疗。排除接受其它伴随用药的患者，并且患者在研究中也不允许接受额外的控制哮喘药物的治疗。排除目前吸烟的患者。

研究中均包括导入期，以达到常用 ICS（丙酸氟替卡松）的稳定转化，之后随机接受本品或安慰剂治疗。根据仅使用 ICS 或同时使用 ICS 和口服类固醇对患者进行分层。患者接受本品治疗 16 周，除非急性加重需要增加糖皮质激素剂量外，糖皮质激素剂量不变。之后患者进入为期 16 周的 ICS 下降期，期间尝试逐步降低 ICS 或口服类固醇剂量。

治疗结束时，本品治疗患者的吸入型糖皮质激素剂量下降百分比显著大于安慰剂患者（中位值 60%vs.50%，p = 0.003）。

应用本品治疗患者中哮喘加重次数与安慰剂治疗患者相似（表 8）。未能观察到治疗有效性的结果可能与患者的人群有差异（与研究 008 和 009 相比），研究样本量不足以检测出对哮喘加重的治疗效果。

所有三项研究（008，009 和 011）中，用于本品治疗的患者（随机化时 FEV₁>80%）中未发现哮喘加重率下降。在需要口服类固醇维持治疗的患者中未发现哮喘加重率下降。

研究 2304 在 405 例同时患有过敏性哮喘和常年性过敏性鼻炎的患者中证明了本品的安全性和有效性。入选患者同时患有症状性过敏性哮喘和常年性过敏性鼻炎。患者接受 28 周的本品或安慰剂治疗，作为 ≥ 400μg 布地奈德都保的附加疗法。可接受吸入型长效β₂激动剂（39%）和糖皮质激素鼻用制剂（17%）治疗。

本品治疗患者的哮喘加重率显著低于安慰剂治疗患者（20.6% 奥马珠单抗比 30.1% 安慰剂，p = 0.02），哮喘和鼻炎特定生活质量评估发现，本品治疗组中改善 ≥ 1.0 分的患者比例显著高于安慰剂治疗组（57.7% 奥马珠单抗比 40.6% 安慰剂，p<0.0001）。

本品治疗患者出现的哮喘加重率下降和生活质量改善，与安慰剂相比，在鼻炎和哮喘症状、肺功能方面也有统计学显著改善。

为期 28 周的研究 2306 中，在 419 例重度过敏性哮喘（12-79 岁）、肺功能降低（FEV₁：占预计值 40-80%）和>1000μgICS（二丙酸倍氯米松，或相当量） + 长效β₂激动剂治疗对哮喘症状控制较差的患者中，证明了本品的有效性和安全性。入选患者有既往出现多次需要全身糖皮质激素治疗的哮喘加重，或在过去一年高剂量吸入型糖皮质激素和长效β₂激动剂持续治疗时仍然因重度哮喘加重入院治疗或急诊治疗。将皮下给予本品或安慰剂治疗作为>1000μg（或相当量）ICS + 长效β₂激动剂的附加疗法。可口服糖皮质激素（22%）、茶碱（27%）和抗白三烯（35%）维持治疗。治疗期间，并未改变哮喘治疗伴随用药。

主要终点是需要大量全身性糖皮质激素治疗的哮喘加重率。本品能使哮喘加重率降低 19%（p = 0.153）。对本品进行进一步评估，表明重度哮喘加重（患者肺功能下降至低于 60% 本人最佳值，需要全身糖皮质激素治疗）、哮喘有关急诊访视（包括入院治疗、急诊室和计划外医生访视）和医生对治疗效果、哮喘有关生活质量（AQL）、哮喘症状和肺功能的总评估改善均有统计学显著性（p<0.05）。在上述五项研究中由主治医生进行医生总体评估，作为哮喘控制的宽泛指标。医生应考虑呼气峰流量（PEF）、日间和夜间症状、急救用药、肺活量测定和哮喘加重。所有五项研究显示，与安慰剂治疗患者相比，更多患者应用本品治疗获得显著改善或哮喘完全控制。

奥马珠单抗在 6 至<12 岁中度至重度儿童哮喘患者中的安全性和疗效是基于两项随机，双盲、安慰剂对照的多中心研究 IA05，研究 010 和另外一项支持性研究 B1301。

研究 IA05 是一项 52 周研究，在已使用吸入性糖皮质激素（丙酸氟替卡松 DPl ≥ 200mcg/日或等效剂量）伴或不伴其他哮喘控制药物但仍未充分控制的 628 名 6 至<12 岁中度至重度哮喘儿童患者中评价奥马珠单抗作为附加治疗的安全性和疗效。合格患者是指诊断为哮喘>1 年、对长年气源性过敏原皮试结果呈阳性并在进入研究之前一年内有临床症状（如日间和/或夜间症状）和加重史的患者。在前 24 周治疗期间，类固醇剂量相比基线保持不变。随后是 28 周的治疗期，在此期间允许进行吸入性糖皮质激素调整。

主要疗效变量是 24 周固定剂量类固醇治疗阶段的哮喘加重率。哮喘加重定义为研究者在临床上判断的哮喘症状恶化，需要双倍基线吸入性糖皮质激素剂量治疗至少 3 天，和/或需要全身性（口服或静脉滴注）糖皮质激素急救治疗至少 3 天。第 24 周时，奥马珠单抗组可降低哮喘加重率并具有显著的统计学意义（0.45 比 0.64），估计比率比为 0.69（95%CI：0.53，0.90）。

在整个 52 周双盲治疗期间，奥马珠单抗组的哮喘加重率也明显低于安慰剂组（0.78 比 1.36；比率比：0.57：95%CI：0.45，0.72）。与安慰剂治疗组相比，奥马珠单抗组的其他疗效变量无显著差异，如夜间症状评分，β-受体激动剂使用和呼气流量检测（FEV₁）。

在使用高剂量吸入性糖皮质激素（相当于 ≥ 500μg/天的氟替卡松） + 长效β受体激动剂治疗患者的预先设定亚组（n = 235）中，奥马珠单抗组中有临床意义的哮喘加重率显著低于安慰剂组并具有统计学意义。24 周时，奥马珠单抗组患者相对安慰剂患者的哮喘加重率下降 34%（比率比 0.66，p = 0.047）。第二阶段双盲研究 28 周治疗期中，奥马珠单抗组患者相对安慰剂患者的哮喘加重率下降 63%（比率比 0.37，p<0.001）。

在整个 52 周双盲治疗期（包括 24 周类固醇激素固定期和 28 周类固醇激素调整期）中，奥马珠单抗组的哮喘加重率下降 50%（比率比 0.50，p<0.001）。

52 周治疗期结束时，奥马珠单抗组β受体激动剂急救药物的使用次数明显低于安慰剂治疗组，尽管两治疗组间的差异无统计学意义。关于 52 周双盲治疗期结束时的治疗效果总体评估，在接受高剂量吸入性糖皮质激素 + 长效β受体激动剂治疗的重度患者亚组中表明，与安慰剂组相比，奥马珠单抗组中疗效为极好”的患者比例较高，而疗效为“中度”或“较差”的患者比例较低，治疗组间的差异具有统计学显著性意义（p<0.001），但奥马珠单抗和安慰剂治疗组间的患者主观生活质量评分无显著性差异。

研究 010 是一项 28 周、随机、双盲、安慰剂对照研究，主要在使用吸入性糖皮质激素（二丙酸倍氯米松 168-420mcg/日）已完全控制的 334 名中度至重度哮喘儿童患者中评价安全性，其中 298 名患者为 6 至<12 岁。研究包括 16 周类固醇治疗期，随后为 12 周类固醇减量期。在 16 周固定剂量类固醇治疗期（0.18 比 0.32；比率比：0.58；95%CI：0.35，0.96）和 28 周治疗期（0.38vs.0.76，比率比 0.50；95%Cl：0.36，0.71）显示，奥马珠单抗组发生哮喘加重的事件均低于安慰剂治疗组。

在一项非对照、开放性研究 B1301 中，有 38 名重度持续性过敏性哮喘的日本儿童患者（6-15 岁）[使用吸入性糖皮质激素（>200μg/日丙酸氟替卡松或等效剂量）加上两种或以上其他哮喘控制药物治疗仍不能完全控制症状的]应用奥马珠单抗（持续 24 周）作为附加治疗。治疗 24 周时，血清游离 IgE 水平（ng/mL）的几何均值（95%CI）为 15.551（13.844，17.469）。所有患者游离 IgE 水平的几何均值抑制在目标水平 25 ng/mL 以下。治疗期间（24 周）哮喘加重率（哮喘加重定义为需要加倍剂量维持吸入性糖皮质激素治疗至少 3 天和/或应用全身性糖皮质激素治疗）为每患者年 0.92，而基线时每患者年 2.99（导入期前 1 年 + 导入期）。

在两项安慰剂对照、多次给药、为期 24 周[CSU 研究 1（Q4881 g）；n = 319]和 12 周[CSU 研究 2（Q4882 g）；n = 322]的临床试验中，评估了奥马珠单抗的安全性和有效性。患者除了接受基线水平的 H1 抗组胺治疗外，每 4 周皮下注射奥马珠单抗 75 mg、150 mg 或 300 mg 或者安慰剂，共 24 周或 12 周，随后进入为期 16 周的洗脱观察期。总计 640 名患者（165 名男性、475 名女性）纳入有效性分析。大多数患者为白人（84%），中位年龄为 42 岁（范围：12-72 岁）。

使用每周荨麻疹活动度评分（UAS7.范围：0-42）来衡量疾病严重程度。UAS7 包括每周瘙痒严重程度评分（ISS7，范围：0-21）和每周风团计数评分（NHS7，范围：0-21）。要求随机化之前使用 H1 抗组胺治疗至少 2 周，此外，所有患者随机分组前 7 天的 UAS7 ≥ 16 且 ISS7 ≥ 8。

在 CSU 研究 1 和 2 中，与安慰剂组相比，在第 12 周，接受奥马珠单抗 150 mg 或 300 mg 治疗的患者 ISS7 以及 NHS7 较基线下降更明显。CSU 研究 1 的代表性结果见表 9，CSU 研究 2 中观察到类似的结果。75 mg 剂量未显示一致的疗效结果，未批准使用。

CSU 研究 1 中各治疗组每个研究周次的平均每周瘙痒严重程度评分见图 1。CSU 研究 2 中观察到类似的结果。尚未确定 CSU 患者使用奥马珠单抗治疗的适当持续时间。

在 CSU 研究 1 中，奥马珠单抗 300 mg 组患者在第 12 周报告无瘙痒和无风团（UAS7 = 0）的人数比例（36%）比 150 mg 组（15%）、75 mg 组（12%）和安慰剂组（9%）更高。CSU 研究 2 中观察到类似结果。

重复给药毒性

成年及幼龄食蟹猴重复给予奥马珠单抗 250 mg/kg（至少为临床推荐剂量的 14 倍）时，可引起剂量相关和年龄相关的血小板降低，幼龄动物更为敏感。导致成年食蟹猴血小板从基线降低 50% 的血清药物浓度约为预期最大临床血清药物浓度的 4-20 倍，食蟹猴注射部位可见急性出血和炎症反应。

生殖毒性

食蟹猴皮下注射奥马珠单抗 75 mg/kg/周（以 mg/kg 计相当于人体最大推荐剂量的 10 倍）时，未见对雄性和雌性食蟹猴生育力和生殖能力的明显影响。食蟹猴于器官发生期，母体皮下注射奥马珠单抗 75 mg/kg/周（以 mg/kg 计相当于人体最大推荐剂量的 10 倍）时，未见明显母体毒性、胚胎毒性或致畸性，食蟹猴妊娠晚期、分娩及哺乳期间给予奥马珠单抗，未引起对胚胎和新生动仔生长的不良反应。哺乳期 28 天食蟹猴新生幼仔的血清奥马珠单抗水平为母体血清水平的 11-94%，乳汁中奥马珠单抗水平为母体血清浓度的 0.15%。

致癌性

尚未在动物中开展奥马珠单抗的致癌性试验。