泰洛平（盐酸吡格列酮胶囊）

本品属噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药，为高选择性过氧化物酶增殖体激活受体γ（PPARγ）的激动剂，通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性而控制血糖水平。

其主要作用机理为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的 PPARγ核受体，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用。

据国外文献报道，1 次/日口服给药 24 小时后，总吡格列酮（吡格列酮和其活性代谢产物）血清浓度仍比较高。7 天内，吡格列酮和总吡格列酮达到稳态血清浓度。稳态时，吡格列酮的两个有药理活性的代谢产物，代谢产物Ⅲ（M-Ⅲ）和Ⅳ（M-Ⅳ），血清浓度达到或超过吡格列酮的水平。在健康志愿者和 2 型糖尿病人中，吡格列酮占总吡格列酮峰浓度的 30%～50%，占血清浓度-时间曲线下面积（AUC）的 20%～25%。

分别给药 15 mg/日及 30 mg/日，吡格列酮和总吡格列酮的血清峰浓度（C_max）、AUC 和谷血清浓度（<subCmin</sub）均成比例增加。而以 60 mg/日给药时，吡格列酮和总吡格列酮的增长略低于此比例。

吸收：

口服给药后，空腹情况下，30 分钟后可在血清中测到吡格列酮，2 小时后达到峰浓度。食物会将峰浓度时间推迟到 3～4 小时，但不改变吸收率。

分布：

单剂给药后吡格列酮的平均表观分布容积（Vd/F）是 0.63 + 0.41(平均值 + 标准差)升/千克体重。在人血清中，吡格列酮蛋白结合率很高（>99%），主要结合于血清白蛋白，也与其它血清蛋白结合，但亲和力低。代谢物 M-Ⅲ和 M-Ⅳ与血清白蛋白的结合率也很高（]98%）。

代谢：

吡格列酮通过羟基化和氧化作用代谢，代谢产物也部分转化为葡萄糖醛酸或硫酸结合物。在 2 型糖尿病动物模型中，代谢产物 M-Ⅱ、M-Ⅳ（吡格列酮的羟基化衍生物）和 M-Ⅲ（吡格列酮的酮代谢产物）均有药理活性。在多次给药后，人血清中主要的药物形式除吡格列酮外，还有 M-Ⅲ和 M-Ⅳ。稳态时，在健康志愿者和 2 型糖尿病人中，吡格列酮均占血清总峰浓度的 30%～50% 和总 AUC 的 20%～25%。

当与表达人的 P450 或人肝微粒体一起孵育时，吡格列酮主要形成 M-Ⅳ，也生成少量的 M-Ⅱ。在吡格列酮肝代谢中，细胞色素 P450 的主要同功酶为 CYP2C8 和 CYP3A4，其他很多同功酶，包括主要分布在肝外的 CYP1A1 也参与代谢。

在体外等摩尔浓度时，酮康唑可抑制达 85% 的吡格列酮经肝代谢。与人 P450 肝微粒体孵育时，吡格列酮并不抑制 P450 活性。尚未进行人体内的研究确定吡格列酮是否可诱导 CYP3A4 生成。

排泄和清除：

空腹给药后，约相当于 15% 到 30% 剂量的吡格列酮在尿中出现。排泄药物主要是代谢产物及其结合物，而肾对吡格列酮的清除可忽略。据研究，大部分口服药以原形或代谢产物形式排泄入胆汁，并从粪便清除。

吡格列酮和总吡格列酮的平均血清半衰期分别为 3～7 小时和 16～24 小时。计算出的吡格列酮表观清除率（CL/F）为 5～7 升/小时。

特殊人群

肾功能不全：在中度（肌酐清除率 30-60 毫升/分钟）至重度（肌酐清除率[30 毫升/分钟）肾功能不全的病人中，吡格列酮、M-Ⅲ和 M-Ⅳ的血清清除半衰期与在正常人中的相同。肾功能不全患者用药无须调整。

肝功能不全：与正常对照相比，肝功能不全（Child-Pugh 分级 B 或 C）患者吡格列酮和总吡格列酮平均峰浓度降低约 45%，而平均 AUC 值不变。 如患者有活动性肝疾病的临床证据或血清转氨酶（ALT）水平超过正常高限的 2.5 倍时，不应用盐酸吡格列酮治疗（参见【主要事项】，对肝脏的影响）。

老年人：与年轻人比，健康老年人吡格列酮和总吡格列酮的血清峰浓度无明显变化，AUC 值略高，最终半衰期略长。这些变化没有什么重要的临床意义。

儿童：尚无儿童的药代动力学数据。

性别：女性中，平均 Cmax 和 AUC 值增加 20% 到 60%。无论单药，还是与磺脲、二甲双胍或胰岛素合用，在男性和女性中，盐酸吡格列酮均可改善血糖控制。在对照临床试验中，糖化血红蛋白，即血红蛋白 A1C（HbA1C）基线浓度的降低，女性比男性大一些（HbA1C 均值的差别平均为 0.5%）。为达到良好血糖控制，治疗应个体化，但无须仅就性别差别而进行剂量调整。

种族：尚未获得不同种族的药代动力学数据。

重复给药毒性：

小鼠（100 mg/kg）、大鼠（ ≥ 4 mg/kg）和犬（3 mg/kg）经口重复给予本品（按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的 11、1 和 2 倍），均发现心脏增大。在大鼠经口给药 1 年的试验中，160 mg/kg/日（按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的 35 倍）组动物发生明显的心脏功能衰竭，从而导致与给药相关的动物提前死亡。

猴口服本品剂量 ≥ 8.9 mg/kg（按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的 4 倍）13 周，也发现心脏增大，但给药 52 周，剂量达 32 mg/kg（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 13 倍）却未见心脏增大。 　　

Ames 试验、哺乳动物细胞正向基因突变试验（CHO/HPRT 和 AS52/XPRT）、CHL 细胞体外细胞遗传学试验、非程序性 DNA 合成试验和体内微核试验结果为阴性。 　

在交配前及整个妊娠期，每日经口给予本品剂量达 40 mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 9 倍），对雌、雄大鼠的生育力未见不良影响。在器官形成期经口给药，大鼠剂量达 80 mg/kg、家兔达 160 mg/kg/日（按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的 17 和 40 倍），均未见致畸性。大鼠经口给药剂量 ≥ 40 mg/kg/日，可见分娩延迟和胚胎毒性，表现为着床后丢失率增加、发育延迟和低出生体重。对仔鼠的功能和行为未见毒性反应。

家兔经口给药剂量为 160 mg/kg 时，可见胚胎毒性。大鼠妊娠后期和授乳期经口给药剂量为 160 mg/kg 时，可见胚胎毒性。大鼠妊娠后期和授乳期经口给药剂量 ≥ 10 mg/kg（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 2 倍），仔鼠出生后发育延迟（体重下降）。

尚无充分和严格控制的孕妇临床研究资料。只有当其潜在利益大于对胎儿的潜在危险性时，孕妇才可以服用本品。 　　

用雌、雄大鼠进行了一项为期 2 年的致癌性试验，经口给药剂量达 63 mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 14 倍），结果显示，除膀胱外，其它器官未出现给药所致的肿瘤。给药剂量 ≥ 4 mg/kg/日（按体表面积折算，几乎与临床推荐最大剂量相等）时，在雄性大鼠体内发现良性和/或恶性过渡性细胞肿瘤。

这些结果与人之间的相关性尚不清楚。用雌、雄小鼠进行了为期 2 年致癌性试验，经口给药剂量达 100 mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 11 倍），结果任何器官均未出现因给药所致的肿瘤。在对临床试验中接受本品一年的 1800 多名患者进行的尿细胞学前瞻性评价中，未发现膀胱肿瘤。