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Rx非医保原研药

施觅福（氢溴酸吡西替尼片）

Peficitinib Hydrobromide Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2024年7月30日

警告：严重感染、死亡、恶性肿瘤、主要心血管不良事件和血栓形成

·严重感染

由于已有报告接受本品治疗的患者可能出现致命性感染，包括脓毒症、肺炎、真菌感染和其他机会性感染；故在接受本品治疗期间和之后，应密切监测患者的感染症状和体征（见【不良反应】、【禁忌】和【注意事项】）。

接受本品治疗后可能出现结核病，包括播散型结核（粟粒性结核）、肺外结核病（脊柱、脑膜、胸膜、淋巴结等）。由于感染结核的患者可能会出现症状或原有症状加重，因此在开始使用本品前，除了进行充分的临床问诊和胸部X线检查外，还应酌情通过干扰素-γ释放试验或结核菌素试验以及胸部CT检查等来评估患者是否有既往结核感染的证据。对于有结核病史和疑似结核病感染患者，原则上在接受本品治疗前，应咨询治疗结核病的专科医生，进行适当的抗结核治疗。在接受本品治疗后，结核试验结果呈阴性的患者有发展为活动性结核病的可能性（见【不良反应】、【禁忌】和【注意事项】）。

·死亡

在另一个Janus激酶（JAK）抑制剂托法替布的一项大型、随机、上市后安全性研究中，在至少有一项心血管风险因素的50岁及以上类风湿关节炎（RA）患者中，观察到接受该JAK抑制剂治疗的患者的全因死亡率（包括心血管猝死）高于接受肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂治疗的患者（见【注意事项】）。

·恶性肿瘤

在接受另一个JAK抑制剂托法替布治疗的RA患者中，观察到恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌[NMSC]）的发生率高于接受TNF抑制剂治疗的患者。吸烟或既往有吸烟史的患者风险更高（见【注意事项】）。

·主要心血管不良事件

在至少有一项心血管风险因素且接受另一个JAK抑制剂托法替布治疗的50岁及以上RA患者中，观察到主要心血管不良事件（MACE）（定义为心血管源性死亡、心肌梗死及卒中）的发生率高于接受TNF抑制剂治疗的患者。吸烟或既往有吸烟史的患者风险更高。出现过一次心肌梗死或卒中的患者应停用本品（见【注意事项】）。

·血栓形成

在接受JAK抑制剂治疗炎症性疾病的患者中有发生血栓形成，包括深静脉血栓形成、肺栓塞和动脉血栓形成。其中许多不良事件为严重不良事件，有些可导致死亡。在至少有一项心血管风险因素并接受另一个JAK抑制剂托法替布治疗的50岁及以上RA患者中，观察到血栓形成的发生率高于接受TNF抑制剂治疗的患者。有风险的患者应避免使用本品。有血栓形成症状的患者应停用本品并及时进行评估（见【不良反应】和【注意事项】）。

成份

本品的活性成份为氢溴酸吡西替尼。

化学名称：

4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺单氢溴酸盐

化学结构式：

分子式：C₁₈H₂₂N₄O₂•HBr

分子量：407.30

辅料：甘露醇、羟丙纤维素、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、硬脂富马酸钠、轻质无水硅酸、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、黄氧化铁。

规格

50 mg（按 C₁₈H₂₂N₄O₂计）

适应症

适用于对甲氨蝶呤疗效...登录

用法用量

应由在类风湿关节炎的...登录

儿童用药

尚未在儿童患者中进行吡西替尼的有效性和安全性临床研究。

不良反应

接受本品治疗后可能会发生以下不良反应。如果观察到任何异常，则应采取适当的措施，例如停药。

1. 选定不良反应描述

感染

接受本品治疗后可能发生严重感染，如带状疱疹（12.9%）、肺炎（包括耶氏肺孢子虫肺炎等）（4.7%）和脓毒症（0.2%）。如果在使用本品治疗期间发生严重感染，应停止治疗，直至感染得到控制。

在两项 3 期研究数据的综合分析中，吡西替尼 100 mg 组中每 100 患者-年的严重感染发生率（95% 置信区间[CI]）为 2.8（1.4，5.4），吡西替尼 150 mg*组为 3.0 （1.6，5.6），整个吡西替尼组为 2.9（1.9，4.6）。在对一项 2b 期、两项 3 期和一项扩展研究共四项研究的数据进行综合安全性分析中，吡西替尼组中每 100 患者-年的严重感染发生率（95% CI）为 2.5（1.9，3.2）。在包括中国患者在内的亚洲 3 期研究[015K-CL-CNA3]中，整个吡西替尼组（100 mg + 150 mg）中每 100 患者-年的严重感染发生率（95% CI）为 4.1（2.2，7.6），吡西替尼 100 mg 组为 3.2（1.2，8.6），吡西替尼 150 mg 组为 5.0（2.2，11.1）（见【警示语】、【禁忌】和【注意事项】）。

中性粒细胞减少症（0.5%）、淋巴细胞减少症（5.9%）和血红蛋白降低（2.7%）

应在接受本品治疗前和治疗期间定期进行血液学检查。

中性粒细胞计数：接受本品治疗后，如果中性粒细胞计数持续为 500-1000/mm³，应停止治疗，直至中性粒细胞计数超过 1000/mm³。

淋巴细胞计数：接受本品治疗后，如果淋巴细胞计数低于 500/mm³，应停止治疗，直至淋巴细胞计数超过 500/mm³。

血红蛋白水平：接受本品治疗后，如果血红蛋白水平低于 8 g/dL，应停止治疗，直至血红蛋白水平升高至正常水平（见【禁忌】和【注意事项】）。

胃肠穿孔（0.3%）

如果观察到任何异常，应停用本品，并对患者进行腹部 X 线、CT 等充分检查，并采取其他适当的措施（见【注意事项】）。

肝功能异常和黄疸

接受本品治疗后可能发生肝功能异常和黄疸（5.0%），并伴有天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（0.6%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（0.8%）等（见【用法用量】、【禁忌】、【注意事项】、【药物相互作用】和【临床药理】）。

间质性肺炎（0.3%）

应密切关注发热、咳嗽和呼吸困难等呼吸道症状的发展。如果有任何异常，应立即进行相关检查，如胸部 X 线检查、胸部 CT 检查和血气分析等，并应停用本品。若需与耶氏肺孢子虫肺炎进行鉴别诊断（测定 β-D 葡聚糖等），应采取其他适当的措施（见【注意事项】）。

静脉血栓栓塞（发生率未知）

可能发生肺栓塞和深静脉血栓形成（见【警示语】和【注意事项】）。

2. 其他不良反应列表

	≥ 5%	≥ 1%，<5%	<1%
感染及侵染类疾病	咽炎、鼻咽炎、上呼吸道感染、支气管炎、流感、膀胱炎	扁桃体炎、鼻窦炎、胃肠炎、结膜炎、中耳炎、足癣、牙周炎、牙龈炎、口腔疱疹、单纯疱疹、尿路感染
神经系统疾病		头痛
血管与淋巴管类疾病		高血压
呼吸、胸廓和纵隔疾病		上呼吸道炎症、咳嗽、口咽疼痛、哮喘
胃肠系统疾病		恶心、呕吐、口腔炎、龋齿、腹泻、便秘、胃炎、胃食管反流病、上腹痛、腹部不适
皮肤及皮下组织类疾病		湿疹、皮疹
肌肉骨骼及结缔组织疾病		肌痉挛、背痛
全身性疾病及给药部位反应		发热、不适
各类检查	血肌酸磷酸激酶升高、脂质升高	白细胞计数降低、肝脏功能检查值升高、血 β-D 葡聚糖升高、血胆固醇升高	AST 升高、ALT 升高、γ-谷氨酸转移酶升高、乙型肝炎 DNA 升高

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禁忌

以下患者禁用本品：

· 已知对本品任何成分过敏的患者。

· 孕妇或可能受孕的育龄女性（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

· 严重感染（如脓毒症等）的患者（症状可能加重）（见【警示语】、【不良反应】和【注意事项】）。

· 活动性结核病的患者（症状可能加重）（见【警示语】、【不良反应】和【注意事项】）。

· 重度肝功能损害的患者（见【用法用量】、【不良反应】、【注意事项】和【临床药理】）。

· 中性粒细胞计数<500/mm³ 的患者（见【不良反应】和【注意事项】）。

· 淋巴细胞计数<500/mm³ 的患者（见【不良反应】和【注意事项】）。

· 血红蛋白水平<8 g/dL 的患者（见【不良反应】和【注意事项】）。

注意事项

严重感染由于吡西替尼...登录

药理作用

吡西替尼是一种 Janus 激酶（JAK）抑制剂，可通过抑制 JAK 家族成员 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2 活性，阻断由炎性细胞因子诱导的信号转导和增殖性细胞反应，从而发挥抗炎作用。JAK 家族与参与免疫/炎症反应和造血作用的细胞因子或生长因子受体的细胞内结构域相关，并在其下游细胞内信号传导中起关键作用。

作用机制

JAK 家族与参与免疫/炎症反应和造血作用的细胞因子或生长因子受体的细胞内结构域相关，并在其下游细胞内信号传导中起关键作用。吡西替尼可抑制 JAK 家族的成员，从而阻断由炎性细胞因子诱导的信号转导和增殖性细胞反应。

药效学

对 QT 间期的影响

在健康成人（56 例受试者）的 QT/QTc 评估研究中，与安慰剂相比，餐后状态下单次给药 150 mg 和 450 mg 的吡西替尼并没有延长 QTcF 间期，而是缩短了 QTcF 间期（QTcF 间期缩短最大幅度为 12.0-14.7 msec）（见【注意事项】）。

遗传药理学

目前尚无可用数据。

药代动力学

吸收

在日本健康受试者中的药代动力学研究：

1. 单次给药

日本健康成人（每组 6 例受试者）空腹单次口服 20、60 和 200 mg 吡西替尼后，吡西替尼的血药浓度在给药后 1-2 小时达到峰值，消除半衰期为 3.7-7.5 小时。

日本健康成人单次给药后吡西替尼的血浆药代动力学参数

剂量	受试者人数	C_max（ng/mL）	T_max（h）	t_1/2（h）	AUC_inf（ng·h/mL）
20 mg	6	76.87±24.19	1.4±0.8	3.7±0.7	259.50±42.91
60 mg	6	241.13±74.74	1.3±0.3	4.0±1.0	782.78±158.56
200 mg	6	648.73±55.48	1.8±0.4	7.5±4.9	2524.88±234.45

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平均值±标准差

2. 多次给药

日本健康成人（24 例受试者）餐后多次口服吡西替尼 150 mg（每日一次）后，吡西替尼的血药浓度在多次给药的第 3 天达到稳态；稳态 C_max 和 AUC_{24 h}分别为 613.2 ng/mL 和 2643 ng·h/mL。稳态与单次给药后的蓄积比为 1.2。

3. 食物影响

日本健康成人（18 例受试者）单次口服 150 mg 吡西替尼后，与空腹状态给药相比，餐后状态给药的 C_max 增加了 56.4%，AUC_last 增加了 36.8%。

在中国健康受试者中的药代动力学研究：

36 名中国健康成人在第 1 天空腹单次口服吡西替尼（50、100 和 150 mg），然后在第 8 天至第 13 天餐后口服吡西替尼（50、100 和 150 mg/天）（每日一次）。第 1 天空腹条件下单次给药后，吡西替尼的血药浓度在 1.0-1.5 小时达到峰值，消除半衰期为 7.4-13.0 小时。在 50、100 和 150 mg 剂量下，C_max和 AUC_{24 h}均随剂量成比例增加。

餐后条件下多次给药（每日一次）持续 6 天后，吡西替尼的血药浓度在多次给药后达到近稳态。在第 13 天，在 50-150 mg 剂量范围内，C_max和 AUC_{24 h}呈剂量比例增加。每日一次给药持续 6 天后没有蓄积，C_max和 AUC_{24 h}的蓄积比非常接近 1。

中国健康受试者的吡西替尼暴露量与日本受试者相似。

中国健康成人空腹条件下单次给药后吡西替尼的药代动力学参数（第 1 天）

剂量	受试者人数	C_max（ng/mL）	T_max（h）	t_1/2（h）	AUC_inf（ng·h/mL）
50 mg	12	237.6±58.05	1.250 （1.000-2.000）	7.375±5.392	740.2±150.1
100 mg	12	399.0±98.58	1.500 （1.000-2.000）	13.01±8.285	1340±270.1
150 mg	12	620.1±240.3	1.000 （0.5000-3.000）	11.32±7.273	1883±518.4

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平均值±标准差，T_max：中位数（最小值-最大值）

中国健康成人餐后条件下多次给药后吡西替尼的药代动力学参数（第 13 天）

剂量	受试者人数	C_max（ng/mL）	T_max（h）	t_1/2（h）	AUC_{24 h}
					（ng·h/mL）
50 mg	12	257.6±55.41	1.500	8.646±6.437	822.9±148.8
			（1.000-3.000）
100 mg	11	510.5±86.57	2.000	9.964±5.181	1633±242.5
			（1.000-3.000）
150 mg	12	743.3±208.4	1.750	12.49±8.271	2496±561.1
			（1.000-3.000）

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平均值±标准差，T_max：中位数（最小值-最大值）

分布

吡西替尼与血浆蛋白的结合率为 72.83%-75.20%，吡西替尼的主要血浆结合蛋白为白蛋白（体外研究）。

代谢

吡西替尼主要通过硫酸盐结合代谢，部分通过甲基化代谢。代谢评价结果表明，吡西替尼的主要代谢酶是磺基转移酶 SULT2A1，甲基转移酶 NNMT 也参与了吡西替尼的代谢（体外研究）。

排泄

日本健康成人（每组 6 例受试者）单次口服吡西替尼 20、60 和 200 mg 后，吡西替尼的尿排泄率为 12.5%-16.8%。

健康成人（6 例受试者）单次口服 ¹⁴C 标记吡西替尼 100 mg 后，分别有 36.8% 和 56.6% 的放射性物质从尿液和粪便中排出。

特殊人群

1. 肾功能损害患者

轻度（8 例受试者）、中度（8 例受试者）和重度（7 例受试者）肾功能损害患者以及肾功能正常受试者（8 例受试者）单次口服 150 mg 吡西替尼后，轻度肾功能损害患者的 C_max和 AUC_inf 分别比肾功能正常受试者低 10.4% 和 12.7%。中度肾功能损害患者的 C_max和 AUC_inf 分别比肾功能正常受试者低 21.7% 和 16.9%。重度肾功能损害患者的 C_max比肾功能正常受试者低 21.7%，AUC_inf高 8.7%（见【用法用量】）。

肾功能损害程度对吡西替尼药代动力学的影响

肾功能损害程度	几何均值比（90% CI）肾功能损害患者/肾功能正常受试者
肾功能损害程度	C_max	AUC_inf
轻度肾功能损害患者（60 mL/min/1.73 m² ≤ eGFR<90 mL/min/1.73 m²）	0.896 （0.595，1.349）	0.873 （0.610，1.250）
中度肾功能损害患者（30 mL/min/1.73 m² ≤ eGFR<60 mL/min/1.73 m²）	0.783 （0.520，1.179）	0.831 （0.581，1.190）
重度肾功能损害患者（15 mL/min/1.73 m² ≤ eGFR<30 mL/min/1.73 m²）	0.783 （0.513，1.197）	1.087 （0.738，1.602）

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2. 肝功能损害患者

轻度（8 例受试者）和中度（8 例受试者）肝功能损害患者以及肝功能正常受试者（8 例受试者）单次口服 150 mg 吡西替尼后，轻度肝功能损害患者的 C_max 和 AUC_inf分别比肝功能正常受试者高 3.9% 和 18.5%。中度肝功能损害患者的 C_max 和 AUC_inf分别比肝功能正常受试者高 82.4% 和 92.3%（见【用法用量】和【注意事项】）。

肝功能损害程度对吡西替尼药代动力学的影响

肝功能损害程度	几何均值比（90% CI）肝功能损害患者/肝功能正常受试者
肝功能损害程度	C_max	AUC_inf
轻度肝功能损害患者（Child-Pugh A 级，评分 5-6）	1.039 （0.705，1.531）	1.185 （0.857，1.638）
中度肝功能损害患者（Child-Pugh B 级，评分 7-9）	1.824 （1.238，2.686）	1.923 （1.391，2.658）

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临床试验

1. 多区域 3 期研究（单药或与 DMARDs 联合给药，CL-RAJ3）

在日本、韩国和中国台湾进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的平行比较研究，研究受试者是对包括甲氨蝶呤（MTX）在内的传统合成 DMARDs 应答不充分的类风湿关节炎患者（目标受试者人数：500 例[吡西替尼和安慰剂每组各 100 例患者，阳性对照组 200 例患者]）。吡西替尼 100 mg 或 150 mg 或安慰剂，早餐后口服给药，每日一次，与传统合成 DMARDs 联合使用或作为单药使用。依那西普作为阳性对照组，以开放标签的方式每周皮下注射给药一次。在给药 12 周后，吡西替尼 100 mg 和 150 mg 组的 ACR20 应答率（主要终点）高于安慰剂组，且差异具有统计学意义。

给药 12 周后，ACR20、ACR50 和 ACR70 应答率（FAS，LOCF）

	100 mg 组	150 mg 组	安慰剂组	依那西普组（对照组）
ACR20 应答率	57.7	74.5	30.7	83.5
ACR20 应答率	（60/104）	（76/102）	（31/101）	（167/200）
与安慰剂组的差异 [95%CI] 比值比 [95% CI]^a） P 值^a），b）	27 [12.9，41.1] 3.13 [1.76，5.58] <0.001	43.8 [30.5，57.1] 6.59 [3.56，12.20] <0.001	-	52.8 [41.7，63.9] -
ACR50 应答率	30.8 （32/104）	42.2 （43/102）	8.9 （9/101）	52.5 （105/200）
ACR70 应答率	13.5 （14/104）	27.5 （28/102）	1 （1/101）	30.5 （61/200）

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%（受试者人数）

a）Logistic 回归模型以研究区域、既往使用生物制剂是否有应答、是否联合使用传统合成 DMARDs 和治疗组作为解释变量。

b）双侧显著性水平为 5%。封闭检验程序用于评价多重性。

2. 日本 3 期研究（与 MTX 联合给药，CL-RAJ4）

在日本对 MTX 应答不充分的类风湿关节炎患者进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的平行比较研究（目标受试者人数：510[每组 170 例患者]）。吡西替尼 100 mg 或 150 mg 或安慰剂，早餐后口服给药，每日一次，联合 MTX。设置给药 12 周后 ACR20 应答率和给药 28 周后手/足 X 线评分（van der Heijde 改良总 Sharp 评分；mTSS）较基线的变化为共同主要终点。在吡西替尼 100 mg 和 150 mg 组中，给药 12 周后 ACR20 应答率高于安慰剂组，且差异具有统计学意义。此外，在给药 28 周后，吡西替尼 100 mg 和 150 mg 组的 mTSS 均低于安慰剂组，且差异具有统计学意义。

给药 12 周后，ACR20、ACR50 和 ACR70 应答率（FAS，LOCF）

	100 mg 组	150 mg 组	安慰剂组
ACR20 应答率	58.6（102/174）	64.4（112/174）	21.8（37/170）
与安慰剂组的差异 [95% CI]^a） P 值 ^b）	36.9 [26.7，47.0] <0.001	42.6 [32.6，52.6] <0.001	-
ACR50 应答率	29.9（52/174）	46.0（80/174）	7.6（13/170）
ACR70 应答率	12.1（21/174）	23.6（41/174）	2.4（4/170）

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%（受试者人数）

a）基于二项分布的正态近似（连续性校正）。

b）双侧显著性水平为 5%。Fisher 精确检验。封闭检验程序用于评价多重性。

给药 28 周后，mTSS 较基线的变化（FAS，LEP）

	100 mg 组（164 例受试者）	150 mg 组（164 例受试者）	安慰剂组（153 例受试者）
mTSS 的变化	1.62±4.23	1.03±2.86	3.37±5.46
中位数（第 1 四分位数，第 3 四分位数）	0.00 （0.00，1.50）	0.00 （0.00，1.00）	1.17 （0.00，5.50）
P 值 ^a）	<0.001	<0.001	-

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平均值±标准差

a）双侧显著性水平为 5%。以治疗组为因素，以秩转换 mTSS 数据为协变量的秩转换数据的协方差模型分析。采用封闭检验程序评价多重性（如果 100 mg 和 150 mg 组与安慰剂组在第 12 周时 ACR20 应答率的两两比较均显示差异具有统计学意义，则通过封闭检验程序进行第 28 周 mTSS 较基线变化的 100 mg 和 150 mg 组与安慰剂组的比较）。

3. 扩展研究（多区域研究，CL-RAJ2）

在完成 2b 期研究或 3 期研究且满足扩展研究标准的受试者中，以开放标签设计评估了吡西替尼的长期安全性和有效性。参加 2b 期研究的患者，早餐后开始口服吡西替尼 50 mg，每日一次；参加 3 期研究的患者，早餐后开始口服吡西替尼 100 mg，每日一次。随后，对于应答不充分但无安全性问题的受试者，允许将剂量增加至 150 mg，每日一次。如果出现 AE，对于接受了吡西替尼 100 mg 及以上剂量的患者，由研究者或助理研究者酌情决定将其剂量减至 50 mg，每日一次。在研究期间，第 24 周的 ACR20 应答率为 82.1%，第 48 周为 85.7%，第 72 周为 85.4%。

4. 支持中国注册的区域多中心临床研究（CL-CNA3 研究）

一项随机、双盲、平行、安慰剂对照、多中心研究，研究受试者为对甲氨蝶呤疗效不佳或不耐受的类风湿关节炎患者。共有 385 例受试者随机接受试验药物，包括安慰剂组 128 例，吡西替尼 100 mg 组 129 例，吡西替尼另一剂量组 128 例。早餐后口服吡西替尼或安慰剂，每日一次，联合 MTX 或其它传统合成 DMARDs。分配至安慰剂组的受试者，在第 24 周时从安慰剂转换为吡西替尼。吡西替尼 100 mg 组第 24 周的 ACR20 应答率（主要终点）（56.6%）高于安慰剂组（24.2%），且差异具有统计学意义。第 24 周的次要终点比较结果显示，吡西替尼治疗组和安慰剂组在 ACR50 应答率和 ACR70 应答率方面均具有显著差异。在吡西替尼治疗期间，截至第 52 周，ACR20 应答率、ACR50 应答率和 ACR70 应答率随时间的变化证实了吡西替尼的持续有效性。

第 24 周/ET 的 ACR20、ACR50 和 ACR70 应答率（LOCF）（FAS）

	%（受试者人数）
	100 mg 组	安慰剂组
ACR20 应答率	56.6（73/129）	24.2（31/128）
与安慰剂组的差异比值比[95%CI]^a） P 值	32.4 4.14[2.42，7.08] <0.001	-
ACR50 应答率	27.9（36/129）	3.1（4/128）
ACR70 应答率	12.4（16/129）	3.1（4/128）

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a）CI 基于二项分布的正态近似。

毒理研究

遗传毒性

吡西替尼 CHL/IU 细胞染色体畸变试验结果阳性，Ames 试验、大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验及小鼠体内微核试验结果为阴性。

生殖毒性

生育力与早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予吡西替尼，100 mg/kg/天剂量下可见着床丢失率增加和活胚胎数减少，未见明显不良反应剂量（NOAEL）为 30 mg/kg/天，按 AUC 计，相当于人用剂量 150 mg/天的 3.6 倍。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 7-17 天经口给予吡西替尼， ≥ 30 mg/kg/天剂量下可见胎仔体重降低、胸骨骨化数量减少、骨骼畸形和骨骼变异的发生率升高，300 mg/kg/天剂量下还可见外部畸形、内脏畸形和变异，大鼠胚胎-胎仔发育的 NOAEL 为 10 mg/kg/天，按 AUC 计，相当于人用剂量 150 mg/天的 1.2 倍。妊娠兔于妊娠第 6-18 天经口给予吡西替尼，10 mg/kg 剂量下可见母体动物死亡、流产或外生殖器出血，摄食量减少及胃粘膜红色病灶；胎仔死亡数量和着床后丢失率增加，活胎数量降低，兔胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL 为 3 mg/kg，按 AUC 计，相当于人用剂量 150 mg/天的 0.9 倍。

围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第 7 天至哺乳第 20 天经口给予吡西替尼，100 mg/kg/天剂量下可见母体动物因难产伴产程延长而死亡，出生后第 4 天幼仔存活指数降低，体重增长减缓，断奶时骨骼检查显示椎骨和肋骨骨骼异常，NOAEL 为 10 mg/kg/天，按 AUC 计，相当于人用剂量 150 mg/天的 0.7 倍。

大鼠研究显示，本品可分泌至乳汁中，影响后代生长。

致癌性

Wistar Hannover 大鼠 24 个月致癌性试验中， ≥ 20 mg/kg/天剂量下可见雌性大鼠良性胸腺瘤的发生率增加，雌雄大鼠非致癌剂量水平分别为 5 和 50 mg/kg/天，按 AUC 计，相当于人用剂量 150 mg/天的 0.5 倍和 5.6 倍。B6C3F1 小鼠 24 个月致癌性试验中未观察到胸腺增生性病变的发生率增加， ≤ 100 mg/kg/天剂量下未见对其他组织有致癌性，雌雄小鼠非致癌剂量水平均为 100 mg/kg/天，按 AUC 计，分别是人用剂量 150 mg/天的 3.8 倍和 4.1 倍。

上市许可持有人

Astellas Pharma Inc.

生产企业

Astellas Pharma Inc. Yaizu Technology Center

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