特夫比克（甲磺酸左氧氟沙星注射液）

以左氧氟沙星计

2 ml:0.1 g

2 ml:0.2 g

本品为甲磺酸左氧氟沙星，其活性成份为左氧氟沙星，文献报道的左氧氟沙星的相关情况如下：

左氧氟沙星是氧氟沙星(消旋体）的左旋体，为喹诺酮类抗菌药物。氧氟沙星的抗菌作用主要由左旋体产生。左氧氟沙星及其他氟喹诺酮类抗菌药物的作用机制为抑制细菌 DNA 复制、转录、修复和重组所需的拓朴异构酶Ⅳ和 DNA 旋转酶（为拓朴异构酶Ⅱ）。

氟喹诺酮类耐药性由 DNA 旋转酶或拓朴异构酶 IV 的特定区域，也称为喹诺酮耐药性决定区（ORDRs）的突变，或者药物外排系统改变产生。

氟喹诺酮类抗生素，包括左氧氟沙星，其化学结构和作用方式与氨基糖苷类、大环内酯类及β-内酰胺类抗菌药物（包括青霉素）均不同。因此氟喹诺酮类药物对上述抗菌药物耐药的细菌仍可能有效。

体外条件下由于自发变异而产生的对左氧氟沙星耐药的情况较少（范围：10-9～10-10）。虽然观察到左氧氟沙星和其他一些氟喹诺酮类药物之间存在交叉耐药，但对其他氟喹诺酮类品种耐药的细菌仍有可能对左氧氟沙星敏感。

左氧氟沙星体外对多种革兰氏阴性和革兰阳性细菌均有抗菌作用，在浓度等于或稍高于抑菌浓度时即具有杀菌活性。

体外条件下左氧氟沙星对下列微生物的大多数菌株（ ≥ 90％）的最小抑菌浓度(MIC 值)为 2 μg/mL 或更低；但是左氧氟沙星治疗由这些微生物所引起的临床感染的安全性和有效性尚未进行足够的、良好对照的试验研究。

本品为甲磺酸左氧氟沙星,其活性成份为左氧氟沙星,文献报道的左氧氟沙星的药代动力学情况如下:

测定单次经口给予左氧氟沙星片剂、口服液或静脉注射给药后以及达稳态后左氧氟沙星的药代动力学参数,表示为 Mean±SD,总结于下表(表 9).

表 9: 左氧氟沙星 PK 参数的 Mean±SD

注:

ND = 未检测.

口服左氧氟沙星后吸收迅速完全,通常在口服给药后 1~2 小时血浆药物浓度达峰值.左氧氟沙星 500 mg 片剂和 750 mg 片剂的绝对生物利用度均约为 99%,表明左氧氟沙星口服后完全吸收.健康志愿者单次静脉给药,剂量为 500 mg,滴注时间大于 60 分钟时,血浆峰浓度的 Mean±SD 为 6.2 ±1.0 μg/mL;剂量为 750 mg,滴注时间大于 90 分钟时,血浆峰浓度的 Mean±SD 为 11.5 ±4.0 μg/mL.左氧氟沙星口服液和片剂具有生物等效性.

单次及多次口服或注射给予左氧氟沙星后,其药代动力学呈线性曲线,可以预测其药代动力学变化情况.每日服药一次,剂量为 500 mg 或 750 mg 时,48 小时后达稳态.经口每日服药一次,一次 500 mg,多次给药后血浆峰浓度和谷浓度的 Mean±SD 分别为 5.7 ±1.4 和 0.5 ±0.2 μg/mL;而经口每日服药 1 次,一次 750 mg,多次给药后血浆峰浓度和谷浓度的 Mean±SD 分别为 8.6 ±1.9 和 1.1 ±0.4 μg/mL.静脉滴注给药,每日 1 次,剂量为 500 mg 时,多次给药后血浆峰浓度和谷浓度的 Mean±SD 分别为 6.4 ±0.8 和 0.6 ±0.2 μg/mL,剂量为 750 mg 时,多次给药后血浆峰浓度和谷浓度的 Mean±SD 分别为 12.1 ±4.1 和 1.3 ±0.71 μg/mL.

进食同时口服左氧氟沙星 500 mg 将使达峰时间延迟约 1 小时,且降低峰浓度,片剂降低约 14%,口服液降低约 25%.因此,服用左氧氟沙星片剂与进食与否无关.但建议左氧氟沙星口服液应在饭前 1 小时或饭后 2 小时服用.左氧氟沙星注射给药后血浆药物浓度变化的时间曲线(AUC)与口服同样剂量(mg/mg)的片剂后的时间曲线相似.因此,口服和注射两种给药途经可以相互替代.

左氧氟沙星单次或多次给药,剂量为 500 mg 或 750 mg,其平均分布容积通常为 74 至 112 L,这表示左氧氟沙星可以广泛分布于身体各种组织中.健康受试者大约在给药后 3 小时后皮肤和体液中药物浓度达到峰值.

健康受试者每日一次口服给药,剂量为 750 mg 和 500 mg,多次给药后,皮肤和血浆 AUC 之比约为 2,体液和血浆 AUC 之比约为 1.左氧氟沙星对肺组织的透过性也很好.单次口服给药,剂量为 500 mg 时,24 小时后肺脏中的药物浓度通常高于血浆浓度 2~5 倍,浓度范围约为 2.4~11.3 μg/g.

离体情况下,应用平衡透析法,测得所研究的各种动物在左氧氟沙星临床相应的血清/血浆浓度范围(1~10 μg/mL)内时,约有 24%~38% 的左氧氟沙星与血清蛋白相结合.在人类,左氧氟沙星主要和血清白蛋白相结合.左氧氟沙星与血清蛋白的结合与药物浓度无关.

左氧氟沙星在血浆和尿中的立体化学结构稳定,不会代谢为其旋光异构体-D-氧氟沙星.人体对左氧氟沙星的代谢量很低,它主要以原形由尿中排出.口服给药后,约 87% 的药物在 48 小时内以原形形式由尿中排出,少于 4% 的药物在 72 小时内由粪便排出.不到 5% 的药物以去甲基代谢产物及 N-氧化代谢产物的形式由尿中排出,这是在人类仅有的两种代谢产物.这两种代谢产物的药理学活性很弱.

左氧氟沙星主要以原形形式由尿中排出.口服或静脉单次或多次给药后,其平均终末血浆清除半衰期约为 6 至 8 小时.平均表观清除率及肾脏清除率分别约为 144~226 mL/min 及 96~142 mL/min.

肾脏清除率超过肾小球滤过率说明左氧氟沙星不仅通过肾小球滤过,而且可以通过肾小管分泌.同时给予西米替丁或丙磺舒可以使左氧氟沙星的肾脏清除率分别减少约 24% 和 35%,这说明左氧氟沙星的分泌主要发生在肾脏的近曲小管.在采集的使用左氧氟沙星的受试者的新鲜尿液样品中均未发现左氧氟沙星晶体.

如果考虑受试者肌酐清除率的差异,那么青年受试者和老年受试者左氧氟沙星的药代动力学没有显著差别.健康老年受试者(年龄为 66~80 岁)口服左氧氟沙星,剂量为 500 mg,其平均终末血浆清除半衰期约为 7.6 小时,而年轻成人约为 6 小时.造成这种差异的原因是受试者肾脏功能状态不同,认为不具有临床意义.年龄对药物的吸收也没有影响.因此不需要单纯根据年龄来调整左氧氟沙星的用药剂量.

研究了 6 个月到 16 岁儿童,单次静脉给予 7 mg/kg 的左氧氟沙星的药代动力学.左氧氟沙星在儿童患者体内比成年人清除的快.导致血浆暴露比成年人相应的剂量下偏低.6 个月到 17 岁儿童患者 8 mg/kg,每 12 小时用药 1 次(每次不超过 250 mg)能完全达到稳态血浆暴露(AUC0-24 和 Cmax),而成年人需要 500 mg,每 24 小时 1 次才达稳态血浆暴露.

如果考虑受试者肌酐清除率的差异,那么男性和女性受试者左氧氟沙星的药代动力学没有显著差别.健康男性受试者口服左氧氟沙星,剂量为 500 mg,其平均终末血浆清除半衰期约为 7.5 小时,而女性约为 6.1 小时.造成这种差异的原因是男性和女性受试者肾脏功能状态不同,认为不具有临床意义.受试者性别对药物的吸收没有影响.不需要单纯根据性别来调整左氧氟沙星的用药剂量.

用协方差分析的方法对 72 名受试者的数据进行分析以探讨种族因素对于左氧氟沙星药代动力学的影响,其中包括 48 名白种人和 24 名非白种人.受试者的种族对表观清除率和表观分布容积没有影响.

肾功能损伤的患者(肌酐清除率<50 mL/min)左氧氟沙星的清除率显著降低,血浆清除半衰期明显延长,因此需要对这些患者的用药剂量进行调整以避免药物蓄积.

无论是血液透析还是连续不卧床腹膜透析(CAPD)均不能有效的清除体内的左氧氟沙星,表示进行血液透析和 CAPD 后均不需补充服用左氧氟沙星.

未对肝功能损伤患者的药代动力学进行研究.由于左氧氟沙星的代谢量很少,因此肝功能损伤可能不会影响左氧氟沙星的药代动力学.

患有严重社区获得性细菌感染的患者左氧氟沙星的药代动力学特征与健康受试者的药代动力学特征相似.

对左氧氟沙星和茶碱、华法林、环孢霉素、地高辛、丙磺舒、西米替丁、硫糖铝以及抗酸剂的药代动力学之间的相互作用进行了研究(参见药物相互作用).

致癌作用、致突变作用、繁殖功能损害：对大鼠生命全程的生物测定结果显示，每日服用左氧氟沙星，连续服用 2 年，未表现出任何致癌作用。使用的最高剂量（100 mg/kg/天）为人类推荐最大剂量（750 mg）的 1.4 倍（根据相对体表面积计算）。任何剂量的左氧氟沙星均不能缩短 UV 诱发的白化裸鼠（Skh-1）皮肤肿瘤的进展时间，因此在本试验条件下不具有光致癌性。在光致癌性试验中，左氧氟沙星最大剂量（300 mg/kg/天）时，裸鼠皮肤左氧氟沙星浓度范围是 25～42µg/g。而剂量为 750 mg 时，人类受试者左氧氟沙星皮肤浓度的 Cmax 平均约为 11.8µg/g。

Ames 细菌突变分析（鼠伤寒沙门氏菌和大肠埃希菌），CHO/HGPRT 正向突变检测，小鼠微核试验，小鼠显性致死试验，大鼠非程序性 DNA 合成试验，小鼠姐妹染色单体互换试验。在体外染色体畸变（CHL 细胞系）和姐妹染色单体互换试验（CHL/IU 细胞系）中为阳性。

大鼠口服剂量高达 360 mg/kg/天时，左氧氟沙星对其繁殖能力没有损害，这一剂量相当于相对体表面积相同时人类最大推荐剂量的 4.2 倍。静脉滴注剂量为 100 mg/kg/天时，左氧氟沙星对其繁殖能力也没有损害，这一剂量相当于相对体表面积相同时人类最大推荐剂量的 1.2 倍。

左氧氟沙星和其他喹诺酮类抗菌药物已经表明可以导致大多数种属的未成年实验动物发生关节病变。未成年的狗（4～5 月龄）口服左氧氟沙星，剂量为 10 mg/kg/天，连续用药 7 天，或静脉给药，剂量为 4 mg/kg/天，连续给药 14 天，均可引起关节损害。幼年大鼠口服剂量为 300 mg/kg/天，连续用药 7 天，或静脉给药，剂量为 60 mg/kg/天，连续给药 4 周，均可以引起关节病变。3 个月的小猎犬，连续 14 天口服常规用量的左氧氟沙星 40 mg/kg/天，在第 8 天出现严重的关节毒性而停药。在剂量 ≥ 2.5 mg/kg 水平（根据比较血浆 AUC，约是儿童用量的 0.2 倍）时，可出现轻微肌肉骨骼损伤的临床表现，但尚无大体病理学和组织病理学损伤。剂量为 10 和 40 mg/kg（分别为儿童用量的约 0.7 倍和 2.4 倍）时，可以引起滑膜炎和关节软骨损伤。恢复 18 周后，关节软骨大体病理学和组织病理学仍存在。

小鼠耳部肿胀试验显示左氧氟沙星的光毒性与氧氟沙星相似，但与其他喹诺酮类药物相比较弱。

虽然在某些静脉给药的大鼠试验中发现了结晶尿，但是结晶并不是在膀胱中形成的，而是在排尿后形成的，因此不意味着左氧氟沙星具有肾毒性。

与非甾体类抗炎药同时使用可以加重喹诺酮类药物对小鼠 CNS 的刺激作用。

左氧氟沙星的剂量为 6 mg/kg 或更高时，快速静脉注射可以使狗产生低血压。这一作用可能与组胺的释放有关。

动物的体外和体内试验显示，在人体起治疗作用的血浆浓度范围内，左氧氟沙星既不是酶诱导剂，也不是酶抑制剂，因此，与其他药物或试剂不存在药物代谢酶相关的相互作用。

化学名称为：(S)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-7 H -吡啶并[1,2,3-de]-[1，4]苯并嗪-6-羧酸

分子式：C18H20FN3O4

分子量：331.38