佳达修（四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母））

0.5 mL/支，0.5 mL/瓶；每 0.5 mL 剂量约含 20 μg HPV6 L1 蛋白，40 μg HPV11 L1 蛋白，40 μg HPV16 L1 蛋白和 20 μg HPV18 L1 蛋白。

按国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐的发生率表示为：十分常见（ ≥ 10%），常见（1%-10%，含 1%），偶见（0.1%-1%，含 0.1%），罕见（0.01%-0.1%，含 0.01%），十分罕见（<0.01%），对境内外临床研究进行如下描述： 

汇总 6 项境外的随机、双盲、安慰剂对照临床研究（P007、P013、P015、P016、P018 和 P019），共 13822 名受试者接种了至少 1 剂本品。其中 6996 名 9-45 岁女性在接种本品后 14 天内使用疫苗接种报告卡（VRC）监测对安全性进行评估，其余受试者使用一般监测方法。观察到如下征集性不良反应：

十分常见：头痛、发热

常见：腹泻、恶心、呕吐、关节痛、肌痛、疲劳、咳嗽

偶见：超敏反应、皮疹、荨麻疹

十分常见：红斑、疼痛、肿胀

常见：瘙痒

偶见：硬结

以上大部分不良反应程度为轻至中度，且短期内可自行缓解。作为严重不良事件报告的支气管痉挛十分罕见。 

在境内注册临床保护效力研究（P041）中，共入组 3006 名 20-45 岁的健康女性，其中 1499 名接种了至少 1 剂本品，使用 VRC 监测不良事件。

观察到如下征集性不良反应：

十分常见：发热、疲劳、肌痛、头痛

常见：腹泻、超敏反应、咳嗽、恶心、呕吐

偶见：皮疹、荨麻疹、丘疹性荨麻疹

十分常见：疼痛、红斑、肿胀

常见：硬结、瘙痒

在境内开展的 III 期免疫原性和安全性研究（P213）中，共入组 766 名 9-26 岁女性受试者，所有受试者均接种了至少 1 剂本品，使用 VRC 监测不良事件。在 383 名 9-19 岁女性受试者中观察到如下征集性不良反应：

十分常见：发热

常见：疲劳、头痛、肌痛、腹泻、恶心

偶见：咳嗽、超敏反应

十分常见：疼痛

常见：瘙痒、肿胀、红斑、硬结

除以上征集性不良反应，在 383 名 9-19 岁女性受试者中还观察到头晕、注射恐惧、失眠、口咽部疼痛、瘙痒、皮疹、湿疹等非征集性不良反应（均为偶见）。

在以上观察到的所有不良反应中，1 级、2 级、3 级不良反应分别占 78.8%、20.6%、0.6%；其中 60.8% 发生在疫苗接种当天，88.7% 发生在疫苗接种后 5 天内；48.1% 的不良反应在 1 天内恢复，97.8% 在 1 周内恢复。

新发病症

在整个研究期间，收集受试者的新发病症。新发病症是指受试者在进入临床研究之前从未出现的、在进入临床研究之后每剂接种后第 1 天-第 31 天期间之外发生的任何新的不利的医学事件。与不良事件不同，未对新发病症进行疫苗相关性及严重程度的评估。在 P213 研究中，9-19 岁女性受试者报告的常见新发病症（发生率 ≥ 1%）包括流涕、上呼吸道感染、咳嗽、发热、口咽部疼痛、鼻塞、腹痛。 

9-26 岁男性

1. 境外临床研究

汇总 5 项境外临床研究（P016、P018、P020、P122 和 P200），共 3746 名 9-26 岁男性受试者接种了至少 1 剂本品，使用 VRC 监测不良事件。观察到如下征集性不良反应：

全身不良反应

常见：头痛、发热

偶见：恶心、腹泻、肌痛、疲劳、咳嗽、关节痛、呕吐、皮疹、荨麻疹

局部不良反应

十分常见：疼痛、红斑、肿胀

常见：瘙痒、硬结

除以上征集性不良反应外，还观察到如下非征集性不良反应：

常见：接种部位血肿

偶见：接种部位的水肿、肿块、发热、感觉异常、感觉过敏、感觉减退、瘀青、变色、运动障碍，以及头晕、难受、嗜睡、困倦、腹痛、上腹痛、流行性感冒、流感样疾病、上呼吸道感染、口咽部疼痛、鼻充血、鼻咽炎、肢体疼痛、背痛、肌肉骨骼不适、颈痛、肢体不适、晕动病、淋巴结病、体温过低、感觉减退、全身性瘙痒、疼痛。

大多数不良反应为轻度至中度。在整个研究期间未发生疫苗相关的严重不良事件。

2. 境内临床研究

在境内开展的 III 期免疫原性和安全性研究（P030）中，共 51 名 9-15 岁中国男性受试者接种了至少 1 剂本品。使用 VRC 监测不良事件。观察到如下征集性不良反应：

全身不良反应

十分常见：发热

常见：疲劳、头痛、肌痛

局部不良反应

十分常见：疼痛

常见：瘙痒、肿胀、红斑、硬结

大多数不良反应为轻度至中度。在整个研究期间未观察到非征集性不良反应，也未发生严重的疫苗相关不良事件。

除了上述临床试验中报告的不良反应以外，本品在上市使用后自发报告了以下不良事件。由于这些事件来自数量难以确定的人群的自发报告，无法准确地估计其发生频率或确定其与本品接种之间的因果关系。

速发过敏反应和类速发过敏反应（其症状包括过敏性皮炎、支气管痉挛、血管性水肿）。

•接种导致的晕厥或血管迷走神经反应（有时还伴有意识丧失、强直-阵挛性发作和癫痫样发作）。

•急性播散性脑脊髓炎（ADEM）：接种后数天至 2 周左右，有可能会出现发热、头痛、惊厥、运动障碍性疾病或意识障碍。

•格林巴利综合征：表现为诸如从肢体远端开始的弛缓性麻痹症状、腱反射下降或消失。

•异常感觉

•瘫痪

感染和传染：蜂窝组织炎.

血液和淋巴系统：原发性血小板减少性紫癜。

肌肉骨胳和结缔组织：肌无力。

全身性异常和接种部位反应：乏力、寒战、胸痛。

耳及迷路类疾病：眩晕。

呼吸系统、胸及纵隔疾病：呼吸窘迫

已有报道在接种本品后，某些受种者可能会出现不局限于注射部位的剧痛（如肌肉痛、关节痛和皮肤痛）、麻木、无力感等并且持续较长时间，但发生机制尚未明确。因此，如果出现此类异常，应采取适当的措施，如到能够进行神经学和免疫学鉴别诊断并提供专业诊疗的医疗机构就诊。

1. 对疫苗的活性成份或任何辅料成份有超敏反应者禁用。 

2. 注射本品后有超敏反应症状者，不应再次接种本品。

在表 1 列出的 10 项境外临床研究中，在 9-45 岁女性和 9-26 岁男性中评价了本品的保护效力和/或免疫原性。

在当前或既往未感染相应 HPV 型别的女性中，对符合方案保护效力（PPE）人群进行有关 HPV6、11、16 和 18 的主要保护效力分析，PPE 人群包括符合下列条件的受试者：在入组后 1 年内完成所有 3 剂接种；没有严重偏离试验方案并且在试验入组第 1 天疫苗相关 HPV 血清学阴性并且试验入组第 1 天至第 3 剂疫苗接种后 1 个月对同一 HPV 型别 PCR 检测持续阴性的受试者，从入组第 7 个月后开始评价保护效力。

PPE 人群中，本品降低疫苗所含 HPV 型别引起的下列疾病发生率：宫颈上皮内瘤样病变（CIN）、宫颈原位腺癌（AIS）、生殖器疣、外阴上皮内瘤样病变（VIN）和阴道上皮内瘤样病变（VlN），见表 2。

尚未证实本品对既往暴露于疫苗所含 HPV 型别的人群有预防疾病的效果。

2. 本品对 27-45 岁女性人群的 HPV 6、11、16 和 18 型保护效力

在研究 6[P019]主体阶段随访 4 年中评估了 3253 名 27-45 岁女性接种本品后对 HPV 6、11、16 或 18 相关的持续感染、生殖器疣、任何分级外阴和阴道不典型病变、任何分级 CIN，AIS 和宫颈癌的复合终点保护效力。以复合终点作为保护效力的有效性结论主要根据对持续感染的预防作用，如表 3 所示。

主体阶段随访 4 年的结果未证实本品在 27-45 岁的女性中预防 HPV 16 和 18 以及非疫苗包含 HPV 型别相关的 CIN2/3、AIS 或宫颈癌的有效性。本研究扩展阶段随访 10.1 年结果见长期保护效果和免疫原性章节。

在研究 8 的 PPE 人群中进行主要保护效力分析。PPE 人群中，本品降低疫苗所含 HPV 型别引起的外生殖器病变（尖锐湿疣和阴茎/会阴/肛周上皮内瘤样病变（PIN）1/2/3 级和持续感染的发生率（表 4）。

研究 8 包括 598 名男男性行为（MSM）受试者亚组。MSM 的 PPE 人群中，本品降低疫苗所含 HPV 型别引起的肛门上皮内瘤变（AIN）1/2/3 级和肛门内持续感染的发生率（表 5）。

研究 9 为在日本 16-26 岁男性受试者中开展的保护效力研究。PPE 人群中，本品降低疫苗所含 HPV 型别引起的持续感染和外生殖器病变的发生率（表 6）。

目前尚未确定本品接种产生的 HPV 抗体保护水平（界值）。

应用多重竞争性 Luminex 免疫分析法（cLIA）（由默沙东公司研发）测定了针对 HPV 6、HPV 11、HPV 16 和 HPV 18 的免疫应答。该检测方法可以同时检测针对疫苗中每种 HPV 型别 VLP 上某一中和表位的型别特异性中和抗体。由于检测方法的特异性，不适合进行型别间的相互比较或与其他检测方法进行比较。

在 23951 名 9-45 岁女性（疫苗组 N = 12634；AAHS 对照组或生理盐水对照组 N = 11317）中评估了本品在首剂接种后第 7 个月的免疫原性（表 7）和抗体应答的持久性（表 8）。

在研究 5、7、8 的 5417 名 9-26 岁男性（疫苗组 N = 3109；AAHS 对照组或生理盐水对照组 N = 2308）中评估了本品在首剂接种后第 7 个月的免疫原性（表 9）和抗体应答的持久性（表 10）。

研究 9 在 561 名 16-26 岁日本男性、研究 10 在 100 名 9-15 岁日本男性中评估了本品在首剂接种后第 7 个月的免疫原性（表 11）和抗体应答的持久性（表 12）。

研究 11[P167]中，在（0，6 月）接种了 2 剂本品的 9-13 岁女孩最后一剂疫苗接种后一个月（第 7 个月）的抗 HPV 几何平均滴度（GMT）非劣效于在（0，2，6 月）接种了 3 剂本品的 16-26 岁女性的抗 HPV GMT，GMT 比值为 1.83-2.33，95% 置信区间下限为 1.52-1.83（表 13）。在第 7 个月，接种 2 剂本品的受试者，其体内的 HPV 11、16、18 型 cLIA 抗体阳性率为 100%，HPV 6 型的 cLIA 抗体阳性率为 99.6%。通过与 16-26 岁女性的免疫原性比较，从而推断本品在接受 2 剂免疫程序的 9-13 岁女孩中预防 HPV 6，11，16 和 18 型相关的持续感染和疾病的保护效力。

研究 4、5、6 的扩展阶段对本品的长期保护效果与免疫原性进行了评价。研究 11 的扩展阶段对本品 2 剂免疫程序的长期免疫原性进行了评价。

在研究 4 的扩展阶段中，主体阶段接种本品的 2536 名 16-23 岁女性受试者接受了长期随访。在 PPE 人群长达 14 年（中位随访时间为 11.9 年）的随访中，未出现任何 HPV 6、11、16 或 18 相关的高级别 CIN 病变。

在研究 6 的扩展阶段中，主体阶段接种本品的 685 名 24-45 岁女性受试者接受了长期随访。在 PPE 人群约 10.1 年（中位随访时间为 8.9 年）的随访中，未出现新的 HPV 6、11、16 或 18 相关的任何分级 CIN 和生殖器疣。

在研究 7 的扩展阶段中，主体阶段接种本品的 369 名 9-15 岁女性接受了长期随访。在 PPE 人群约 10.7 年（中位随访时间为 10.0 年）的随访中未出现 HPV 6、11、16 或 18 相关的任何分级 CIN 和生殖器疣。在 10.6 年（中位随访时间为 9.9 年）的随访中，未观察到男性出现 HPV 6、11、16 或 18 相关的外生殖器病变。

在研究 8 的扩展阶段中，主体阶段接种本品的 917 名 16-26 岁男性接受了长期随访。在 PPE 人群 11.5 年（中位随访时间为 9.5 年）的随访中，未观察到 HPV 6、11 相关的生殖器疣及 HPV 6、11、16 或 18 相关的外生殖器病变或高级别 AIN（仅 MSM 人群中观察到 1 例 HPV 6、58 型相关 AIN1）。

在上述研究扩展阶段的最终报告中，分别分析了入组年龄 16-23 岁女性受试者在首剂接种后第 14 年、入组年龄为 9-15 岁的女性和男性受试者在首剂接种后第 10.5 年及入组年龄 24-45 岁女性受试者在首剂接种后第 10 年以及入组年龄为 16-26 岁的男性受试者在首剂接种后第 10 年的型别特异性抗体水平。结果显示，随着时间的进展，HPV 6、11、16 和 18 cLIA 抗体 GMC 水平出现下降；HPV 6 型 cLIA 抗体血清阳性率为 78.7%-91.0%，HPV 11 型 cLIA 抗体阳性率为 79.9%-91.1%，HPV 16 型 cLIA 抗体阳性率为 93.9%-98.3%，HPV 18 型 cLIA 抗体阳性率为 35.9%-61.4%。

2. 2 剂免疫程序的长期研究

研究 11 评估了第 18、24 和 36 个月的 cLIA 抗体持久性。在研究 11 后续 120 个月的扩展阶段，接种了 2 剂本品的受试者，第 120 个月的 HPV 6、11 和 16 型 CLIA 抗体的阳性率>95%，HPV 18 型 cLIA 抗体的阳性率>80%（n = 35）。

在中国女性中评价本品保护效力的 III 期临床试验是一项随机双盲、安慰剂对照的研究，共纳入 3006 名 20-45 岁受试者，疫苗组和安慰剂组各 1503 名，保护效力随访至第 78 个月。

按照方案定义的 HPV 16 或 18 型相关的 CIN2 + 病例，在 20-45 岁 PPE 人群中，随访至第 78 个月时，本品预防 HPV 16 或 18 型相关的 ClN2 + 的保护效力为 100%（95%CI：32.3%，100%）。如表 14 所示，在 20-45 岁 PPE 人群中，本品对不同疾病终点均具有良好的保护效力。

在一项 III 期开放式免疫桥接研究（P213）中评价了本品在中国女性中的免疫原性，该研究共入组 766 名 9-26 岁女性受试者。

对第 3 剂接种后 1 个月（第 7 个月）的 HPV 6、11、16 和 18 型 cLIA 抗体 GMC 和血清阳转率进行了评估，并对 9-19 岁和 20-26 岁年龄组间进行了比较。在第 7 个月，两个年龄组中疫苗所含 HPV 型别的 cLIA 抗体血清阳转率均达到了 100%。疫苗所含 HPV 型别的 cLIA 抗体 GMC 和血清阳转率均达到了预先设定的统计学非劣效标准，即 9-19 岁女性接种完 3 剂免疫程序之后 1 个月时诱导的 HPV 6、11、16 和 18 抗体应答非劣效于 20-26 岁女性（所有 p 值均小于 0.0001）（表 15）。

该研究同时使用假病毒中和试验（PBNA）评估研究人群中疫苗的免疫应答。事后分析，在第 7 个月疫苗所含 HPV 型别 PBNA 抗体的几何平均滴度（GMT）比值（9-19 岁年龄组/20-26 岁年龄组）的 95%CI 下限均大于 0.67；疫苗所含 HPV 型别血清学阳转均为 100%，血清阳转率差值（9-19 年龄组减去 20-26 年龄组）的 95%CI 下限均大于-5%（表 16）。

在一项随机、双盲、安慰剂对照研究（P030）中评估了本品在 9-15 岁中国男性中的免疫原性，该研究入组了 100 名 9-15 岁男性受试者，疫苗组接种本品后第 7 个月和第 42 个月的抗 HPV cLIA 抗体 GMC 和血清阳性率见表 17。