注射用塞替派（恒瑞医药）

15 mg；100 mg

对本品活性成分有超敏反应者。

妊娠及哺乳期患者（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

合并接种黄热病疫苗、活病毒疫苗和活细菌疫苗者（参见【药物相互作用】）。

塞替派是一种多功能的细胞毒类药物，其化学结构和药理作用与氮芥相关。塞替派的类辐射样作用被认为是通过释放亚乙基亚胺基，像辐照一样破坏 DNA 键而产生。其中一个主要的 DNA 键破坏是由 N-7 位点鸟嘌呤烷基化而产生，其切断了嘌呤碱基与糖之间的连接，释放出烷基化的鸟嘌呤。

吸收

塞替派不能经胃肠道吸收，具有酸不稳定性，故无法进行口服给药。

分布

塞替派是一种高亲脂性化合物。静脉给药后，活性成分的血浆浓度可拟合成具有快速分布相的二室模型。塞替派的分布容积较大，据报道其范围为 40.8L/m²-75L/m²，表明其分布于全身体液中。塞替派的表观分布容积似乎与给药剂量无关。未与血浆蛋白结合的比例为 70%-90%；塞替派与γ-球蛋白的结合不明显，其白蛋白结合率极低（10%-30%）。

静脉给药后，药物的脑脊液（CSF）暴露量与血浆暴露量几乎相等；塞替派 CSF 与血浆 AUC 的平均比值为 0.93。TEPA（报告的第一种塞替派活性代谢物）的 CSF 和血浆浓度超出了母体化合物的相应浓度。

生物转化

塞替派的肝脏代谢快速而广泛，输注后 1 小时内可在尿液中检测到代谢物。代谢物为活性烷化剂，但其在塞替派抗肿瘤活性中的作用仍有待阐明。塞替派在细胞色素 P450CYP2B 和 CYP3A 同工酶家族的催化下发生氧化脱硫，生成主要活性代谢物 TEPA（三乙烯磷酰胺）。塞替派及其已鉴别代谢物的总排泄量占总烷基化活性的 54%-100%，表明还存在其他烷基化代谢物。在 GSH 结合物转化为 N-乙酰半胱氨酸结合物的过程中形成了 GSH、半胱氨酰甘氨酸和半胱氨酸结合物。这些代谢物并未在尿液中检出，如果形成，其很可能经胆汁排泄，或者作为中间代谢物快速转化成塞替派巯基尿酸盐。

消除

塞替派的总清除率范围为 11.4L/h/m²-23.2 L/h/m²。其消除半衰期范围为 1.5-4.1 小时。已鉴别代谢物 TEPA、一氯 TEPA 和塞替派巯基尿酸盐均经尿液排泄。塞替派和 TEPA 的尿液排泄分别在 6 小时和 8 小时后接近完全。塞替派及其代谢物的平均尿液回收率分别为：原型药物和一氯 TEPA 为 0.5%，TEPA 和塞替派巯基尿酸盐为 11%。

线性/非线性

没有明确的证据阐明高剂量塞替派的代谢清除饱和机制。

儿童人群

高剂量塞替派在 2-12 岁儿童中的药代动力学与接受 75 mg/m²给药的儿童或者接受相似剂量给药的成人的报告结果似乎没有差异。

肾损伤

尚未评估肾损伤对塞替派消除的影响。

肝损伤

尚未评估肝损伤对搴替派代谢和消除的影响。

遗传毒性

塞替派在 Ames 试验、中国仓鼠肺细胞和人淋巴细胞的体外试验中具有致突变性。塞替派在蚕豆根尖细胞、人淋巴细胞、中国仓鼠肺细胞和猴淋巴细胞的体外试验中观察到染色体畸变和姐妹染色单体互换。

小鼠经口给予塞替派>2.5 mg/kg（8 mg/m²）时观察到致突变作用。小鼠腹腔注射>1 mg/kg（3.2 mg/m²）时微核试验结果为阳性。果蝇、中国仓鼠骨髓、鼠类骨髓、猴淋巴细胞和鼠类生殖细胞的体内染色体畸变或致突变试验结果为阳性。

生殖毒性

小鼠经口或腹腔给予塞替派 ≥ 0.7 mg/kg[2.24 mg/m²，以体表面积计，约为人最大推荐剂量（MRHD）的 1/12]，会损害雄性小鼠生育力。雌性大鼠子宫腔滴入塞替派 0.5 mg 可抑制胚胎着床。小鼠腹腔注射给予塞替派剂量 ≥ 0.5 mg/kg（1.6 mg/m²，以体表面积计，约为 MRHD 的 1/17），可干扰小鼠精子生成。仓鼠腹腔注射塞替派 1 mg/kg（4.1 mg/m²，以体表面积计，约为 MRHD 的 1/7），可干扰仓鼠精子生成。

小鼠腹腔注射塞替派 ≥ 1 mg/kg（3.2 mg/m²，以体表面积计，约为 MRHD 的 1/8），大鼠腹腔注射塞替派剂量 ≥ 3 mg/kg（21 mg/m²，以体表面积计，约等于 MRHD），可导致各种畸形，包括神经管畸形、脐疝、肾发育不全、肛门闭锁、四肢和趾骨畸形、腭裂、小颌畸形、其他骨骼（头骨、椎骨和肋骨）异常以及骨化降低。塞替派剂量为 3 mg/kg（41 mg/m²，以体表面积计，约为 MRHD 的 2 倍）对兔胚胎有致死作用。

致癌性

小鼠腹腔注射塞替派（1.15 或 2.3 mg/kg，每周 3 次，分别连续 52 或 43 周）可引起皮肤、包皮腺和耳道的鳞状细胞癌的合并发生率，以及淋巴瘤和淋巴细胞性白血病的合并发生率明显升高。在其它小鼠试验中，塞替派腹腔注射给药（4 或 8 mg/kg，每周 3 次，连续 4 周，随后观察 20 周：或者 1.8 mg/kg，每周 3 次，连续 4 周，随后观察 35 周）引起肺肿瘤发生率升高。大鼠腹腔注射给予塞替派（0.7 或 1.4 mg/kg，每周 3 次，连续 52 或 34 周）引起皮肤或耳道鳞状细胞癌、造血系统肿瘤和子宫腺癌的发生率明显升高。大鼠静脉注射塞替派（1 mg/kg，每周 1 次，连续 52 周）会引起恶性肿瘤（腹腔肉瘤、骨髓淋巴肉瘤、精原细胞瘤、纤维肉瘤、唾液腺血管内皮瘤、乳腺肉瘤、嗜铬细胞瘤）和良性肿瘤的发生率升高。

报道的小鼠最低致癌剂量（1.15 mg/kg，3.68 mg/m²）约为 MRHD 的 1/7（以体表面积计），大鼠最低致癌剂量（0.7 mg/kg，4.9 mg/m²）约为 MRHD 的 1/6。