丙通沙（索磷布韦维帕他韦片）

每片含 400 mg 索磷布韦和 100 mg 维帕他韦。

对活性成分或任一赋形剂出现超敏反应。

与强效 P-gp 诱导剂和强效 CYP 诱导剂联用

强效 P-糖蛋白（P-gp）诱导剂和/或强效细胞色素 P450（CYP）诱导剂类药品（卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平、利福布丁和圣约翰草）。联合用药会显著降低索磷布韦或维帕他韦的血浆浓度，并可能导致 Epclusa 失去疗效（参见【药物相互作用】）。

本品为索磷布韦与维帕他韦组成的复方制剂。

索磷布韦是丙肝非结构蛋白 5B 依赖性 RNA 聚合酶抑制剂，是一种核苷酸药物前体。代谢产物 GS-461203（尿苷类似物三磷酸盐）被 NS5B 聚合酶嵌入 HCV RNA 而终止复制， GS-461203 既不是人类 DNA 和 RNA 聚合酶抑制剂，也不是线粒体 RNA 聚合酶抑制剂。

维帕他韦是丙肝非结构蛋白 5A 依赖性 RNA 聚合酶抑制剂，体外耐药性选择和交叉耐药性研究提示，维帕他韦的作用机制为靶标 NS5A。

抗病毒活性

索磷布韦和维帕他韦对实验室分离株中编码 NS5B 和 NS5A 序列的全长或嵌合复制子的 50% 有效浓度（EC₅₀）值见表 14。索磷布韦和维帕他韦对临床分离株的 EC₅₀值见表 15。

40% 的人血清对索磷布韦的抗 HCV 活性无影响，但是会使维帕他韦抗基因型 la HCV 复制子的抗 HCV 活性下降 13 倍。索磷布韦与维帕他韦联用的评估显示，在降低复制子细胞 HCV RNA 水平方面无拮抗作用。

吸收

在健康成年受试者和慢性丙肝患者中评估了索磷布韦、GS-331007 和维帕他韦的药代动力学特性。经口给予 Epclusa 后，索磷布韦吸收迅速，在给药后 1 小时观测到中位血浆浓度峰值。在给药后 3 小时观测到 GS-331007 的中位血浆浓度峰值。在给药后 3 小时观测到维帕他韦的中位浓度峰值。

基于对 HCV 感染患者进行的人群药代动力学分析，索磷布韦（n = 982）、GS-331007（n = 1428）和维帕他韦（n = 1425）的稳态 AUC_0-24分别为 1260、13970 和 2970 ng*h/mL。

索磷布韦、GS-331007 和维帕他韦的稳态 C_max分别为 566、868 和 259 ng/mL。索磷布韦和 GS-331007 的 AUC_0-24和 C_max在健康成年受试者中与在 HCV 感染患者中相似。HCV 感染患者的维帕他韦 AUC_0-24和 C_max分别比健康受试者（n = 331）低 37% 和 41%。

食物影响

相对于空腹条件，随中度脂肪餐（-600kcal，30% 脂肪）或高脂肪餐（-800kcal，50% 脂肪）单次给予 Epclusa 后，维帕他韦 AUC_0-inf分别增加了 34% 和 21%，维帕他韦 C_max分别增加了 31% 和 5%。中度或高脂肪餐分别使索磷布韦 AUC_0-inf增加了 60% 和 78%，但未显著影响索磷布韦 C_max。中度或高脂肪餐没有改变 GS-331007AUC_0-inf，但使 C_max分别增加了 25% 和 37%。随食物或不随食物服用 Epclusa 的 HCV 感染患者在 3 期研究中的应答率相似。可在不考虑食物的情况下给予 Epclusa。

分布

索磷布韦与人血浆蛋白的结合率约为 61-65%，在 1 μg/mL 至 20 μg/mL 的范围内，结合率与药物浓度无关。在人血浆中，GS-331007 的蛋白结合率极低。向健康受试者单次给予 400 mg[¹⁴C]-索磷布韦后，[¹⁴C]-放射性的血液与血浆之比约为 0.7。

维帕他韦的人血浆蛋白结合率>99.5%，药物浓度为 0.09 μg/mL 至 1.8 μg/mL 时，此结合率不受药物浓度影响。向健康受试者单次给予 100 mg[¹⁴C]-维帕他韦后，[¹⁴C]-放射性的血液与血浆之比范围为 0.52 至 0.67。

生物转化

索磷布韦在肝脏中被广泛代谢，形成具有药理学活性的核苷类似物三磷酸盐 GS-461203。代谢活化途径包括经人组织蛋白酶 A（CatA）或羧酸酯酶 1（CES1）催化的羧基酯部分的连续水解和经组氨酸三联体核苷结合蛋白 1（HINT1）进行的磷酰胺酯裂解，之后通过嘧啶核苷酸生物合成途径进行磷酸化。脱磷酸作用形成核苷代谢产物 GS-331007，此物质不能被有效地再磷酸化，且缺乏体外抗 HCV 活性。索磷布韦和 GS-331007 不是 UGT1A1 或 CYP3A4、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2D6 酶的底物或抑制剂。单次经口给予 400 mg[¹⁴C]-索磷布韦后，GS-331007 约占总系统暴露量的 90% 以上。

帕他韦单次给药后，血浆中的大部分（>98%）放射性是母体药物。单羟基化和去甲基化维帕他韦是在人血浆中鉴别出的代谢产物。维帕他韦原形药物是粪便中存在的主要类型。

单次经口给予 400 mg[¹⁴C]-索磷布韦后，[¹⁴C]-放射性的平均总回收率大于 92%，其中尿、粪便与呼气中分别约回收了 80%、14% 与 2.5%。尿中回收的索磷布韦剂量大部分是 GS-331007（78%），另有 3.5% 以索磷布韦形式回收。这些数据表明 GS-331007 的主要消除途径是肾清除。Epclusa 给药后，索磷布韦和 GS-331007 的中位终末半衰期分别为 0.5 和 25 小时。

单次经口给予 100 mg[¹⁴C]-维帕他韦后，[¹⁴C]-放射性的平均总回收率为 95%，其中粪便与尿中分别约回收了 94% 与 0.4%。维帕他韦原形药物是粪便中的主要类型，平均占给药剂量的 77%，之后是单羟基化维帕他韦（5.9%）和去甲基化维帕他韦（3.0%）。这些数据表明母体药物的胆汁排泄是维帕他韦的主要消除途径。Epclusa 给药后，维帕他韦的中位终末半衰期约为 15 小时。

线性/非线性

在 25 mg 至 150 mg 剂量范围内，维帕他韦 AUC 以与剂量成比例的方式增加。在 200 mg 至 1200 mg 剂量范围内，索磷布韦和 GS-331007AUC 与剂量近似成比例。

索磷布韦/维帕他韦体外药物间相互作用可能性

索磷布韦和维帕他韦是药物转运体 P-gp 和 BCRP 的底物，而 GS-331007 不是。维帕他韦还是 OATP1B 的底物。在体外，观察到维帕他韦通过 CYP2B6、CYP2C8 和 CYP3A4 进行缓慢代谢转换。

维帕他韦是药物转运体 P-gp、BCRP、OATP1B1 和 OATP1B3 的抑制剂，其与这些转运体的药物相互作用主要发生在吸收过程中。在临床相关血浆浓度下，维帕他韦不是肝转运体胆盐输出泵（BSEP）、牛磺胆酸钠协同转运蛋白（NTCP）、OATP2B1、OATP1A2 或有机阳离子转运体（OCT）1、肾转运体 OCT2、OAT1、OAT3 或多药耐药相关蛋白 2（MRP2）或多药物和毒素排出转运蛋白（MATE）1 或者 CYP 或尿苷葡糖醛酸基转移酶（UGT）1A1 酶的抑制剂。

索磷布韦和 GS-331007 不是药物转运体 P-gp、BCRP、MRP2、BSEP、OATP1B1、 OATP1B3 和 OCT1 的抑制剂。GS-331007 不是 OAT1、OCT2 和 MATE1 的抑制剂。

种族和性别

对于索磷布韦、GS-331007 或维帕他韦，未发现由种族或性别引起的临床相关药代动力学差异。

HCV 感染患者的人群药代动力学分析显示，在所分析的年龄范围（18 至 82 岁）内，年龄对索磷布韦、GS-331007 或维帕他韦暴露量无临床相关影响。

肾功能损害

在轻度（eGFR ≥ 50 至<80 mL/min/1.73m²）、中度（eGFR ≥ 30 且<50 mL/min/1.73m²）和重度（eGFR<30 mL/min/1.73m²）肾功能损害以及患 ESRD（需要血液透析）的 HCV 阴性患者中，于 400 mg 剂量索磷布韦单次给药后研究了索磷布韦的药代动力学。与肾功能正常（eGFR 大于 80 mL/min/1.73m²）的患者相比，在轻度、中度和重度肾功能损害患者中，索磷布韦 AUC_0-inf分别高出 61%、107% 和 171%，而 GS-331007AUC_0-inf则分别高出 55%、88% 和 451%。

与肾功能正常的患者相比，在 ESRD 患者中，当在血液透析前 1 小时给予索磷布韦时，索磷布韦和 GS-331007 的 AUC_0-inf分别高出 28% 和 1280%，而透析后 1 小时给予索磷布韦时，相应值分别高出 60% 和 2070%。4 小时的血液透析会去除约 18% 的给药剂量（参见【用法用量】和【注意事项】）。

在重度肾功能损害（根据 Cockcroft-Gault 法得出的 eGFR<30 mL/min）的 HCV 阴性患者中研究了 100 mg 维帕他韦单次给药后该药物的药代动力学。在健康患者和重度肾功能损害患者中未观察到维帕他韦药代动力学的临床相关差异（参见【注意事项】）。

在接受 12 周 Epclusa 治疗的患 ESRD（需要透析）的 HCV 感染患者中研究了索磷布韦、 GS-331007 和维帕他韦的药代动力学。结果与患 ESRD（需要透析）的 HCV 阴性患者的结果基本一致。

肝功能损害

在出现中度和重度肝功能损害（CPTB 级和 C 级）的 HCV 感染患者中进行 7 天 400 mg 索磷布韦给药后，研究了索磷布韦的药代动力学。与肝功能正常的患者相比，中度和重度肝功能损害患者的索磷布韦 AUC_0-24分别高出 126% 和 143%，而 GS-331007 AUC_0-24则分别高出 18% 和 9%。HCV 感染患者的人群药代动力学分析表明，肝硬化（包括失代偿期肝硬化）对索磷布韦和 GS-331007 暴露量无临床相关影响。

在出现中度和重度肝功能损害（CPTB 级和 C 级）的 HCV 阴性患者中研究了 100 mg 维帕他韦单次给药后维帕他韦的药代动力学。与肝功能正常的受试者相比，中度或重度肝功能损害患者的维帕他韦总血浆暴露量（AUC_inf）相似。HCV 感染患者的人群药代动力学分析表明，肝硬化（包括失代偿期肝硬化）对维帕他韦暴露量无临床相关影响（参见【用法用量】）。

体重

根据人群药代动力学分析，体重对索磷布韦或维帕他韦暴露量无具有临床意义的影响。

儿童人群

尚未确定索磷布韦、GS-331007 和维帕他韦在儿童患者中的药代动力学（参见【用法用量】）。

针对三项 3 期研究中伴或不伴代偿期肝硬化的基因型 1 至 6 HCV 感染患者、一项 3 期研究中患失代偿期肝硬化的基因型 1 至 6HCV 感染患者以及一项 3 期研究中基因型 1 至 6 HCV 感染的 HCV/HIV-1 合并感染患者，评估了 Epclusa 的疗效，相关总结见表 5。

当利巴韦林在 ASTRAL-2 和 ASTRAL-3 研究中与索磷布韦联用时或在 ASTRAL-4 研究中与 Epclusa 联用时，利巴韦林剂量基于体重得出（对于<75 kg 的患者，每日 1000 mg 分两次剂量给予；对于 ≥ 75 kg 的患者，剂量为 1200 mg）并分两次剂量给予。根据利巴韦林处方信息执行了利巴韦林剂量调整。临床研究期间使用 COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV 检测（2.0 版）测定了血清 HCVRNA 值，定量下限（LLOQ）为 15 IU/mL。持续病毒学应答（SVR12）是确定 HCV 治愈率的主要终点，其定义为停止治疗后 12 周时 HCV RNA 低于 LLOQ。

在无肝硬化患者和患代偿期肝硬化患者中进行的临床研究

基因型 1、2、4、5 和 6HCV 感染成人-ASTRAL-1（研究 1138）

ASTRAL-1 是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，在基因型 1、2、4、5 或 6HCV 感染患者中评估了 12 周 Epclusa 治疗相较于 12 周安慰剂治疗。将基因型 1、2、4 或 6HCV 感染患者以 5：1 的比例随机分入 12 周 Epclusa 治疗组或 12 周安慰剂组。将基因型 5HCV 感染患者纳入 Epclusa 组。按 HCV 基因型（1、2、4、6 和不确定）以及是否存在肝硬化对随机分配进行分层。

人口统计学信息和基线特征在 Epclusa 组和安慰剂组之间均衡。在 740 名接受治疗的患者中，中位年龄为 56 岁（范围：18 至 82）；60% 的患者为男性；79% 为白人；9% 为黑人；21% 的患者基线身体质量指数至少为 30 kg/m²；基因型 1、2、4、5 或 6HCV 感染患者的比例分别是 53%、17%、19%、5% 和 7%；69% 携带非-CCIL28B 等位基因（CT 或 TT）；74% 的患者基线 HCVRNA 水平至少为 800000IU/mL；19% 患有代偿期肝硬化；32% 接受过治疗。

表 6 按 HCV 基因型列出了 ASTRAL-1 研究的 SVR12。安慰剂组中无患者实现 SVR12。

基因型 2HCV 感染成人-ASTRAL-2（研究 1139）

ASTRAL-2 是一项随机、开放标签研究，在基因型 2HCV 感染患者中评估了 12 周 Epclusa 治疗相较于 12 周 SOF + RBV 治疗。将患者以 1：1 的比例随机分入 12 周 Epclusa 治疗组或 12 周 SOF + RBV 治疗组。按是否存在肝硬化和既往治疗经历（未接受过治疗与接受过治疗）对随机分配进行分层。

两治疗组的人口统计学信息和基线特征较为均衡。在 266 名接受治疗的患者中，中位年龄为 58 岁（范围：23 至 81）；59% 的患者为男性；88% 为白人；7% 为黑人；33% 的患者基线身体质量指数至少为 30 kg/m²；62% 携带非-CCIL28B 等位基因（CT 或 TT）；80% 的患者基线 HCVRNA 水平至少为 800000IU/mL；14% 患有代偿期肝硬化；15% 接受过治疗。

表 7 列出了 ASTRAL-2 研究的 SVR12。

12 周 Epclusa 治疗显示在统计学上优于（p = 0.018）12 周 SOF + RBV 治疗（治疗差异 + 5.2%；95% 置信区间： + 0.2% 至 + 10.3%）。

基因型 3HCV 感染成人-ASTRAL-3（研究 1140）

ASTRAL-3 是一项随机、开放标签研究，在基因型 3HCV 感染患者中评估了 12 周 Epclusa 治疗相较于 24 周 SOF + RBV 治疗。将患者以 1：1 的比例随机分入 12 周 Epclusa 治疗组或 24 周 SOF + RBV 治疗组。按是否存在肝硬化和既往治疗经历（未接受过治疗与接受过治疗）对随机分配进行分层。

两治疗组的人口统计学信息和基线特征较为均衡。在 552 名接受治疗的患者中，中位年龄为 52 岁（范围：19 至 76）；62% 的患者为男性；89% 为白人；9% 为亚裔；1% 为黑人；20% 的患者基线身体质量指数至少为 30 kg/m²；61% 携带非-CCIL28B 等位基因（CT 或 TT）；70% 的患者基线 HCVRNA 水平至少为 800000IU/mL；30% 患有代偿期肝硬化；26% 接受过治疗。

表 8 列出了 ASTRAL-3 研究的 SVR12。

12 周 Epclusa 治疗显示在统计学上优于（p<0.001）24 周 SOF + RBV 治疗（治疗差异 + 14.8%；95% 置信区间： + 9.6% 至 + 20.0%）。

表 9 列出了选定亚组的 SVR12。

在失代偿期肝硬化患者中进行的临床研究-ASTRAL-4（研究 1137）

ASTRAL-4 是一项在存在基因型 1、2、3、4、5 或 6HCV 感染和 CPTB 级肝硬化的患者中进行的随机、开放标签研究。将患者以 1：1：1 的比例随机分入 12 周 Epclusa 治疗组、12 周 Epclusa + RBV 治疗组或 24 周 Epclusa 治疗组。按 HCV 基因型（1、2、3、4、5、6 和不确定）对随机分配进行分层。

各治疗组的人口统计学信息和基线特征较为均衡。在 267 名接受治疗的患者中，中位年龄为 59 岁（范围：40 至 73）；70% 的患者为男性；90% 为白人；6% 为黑人；42% 的患者基线身体质量指数至少为 30 kg/m²。基因型 1、2、3、4 或 6HCV 感染患者比例分别是 78%、4%、15%、3% 和<1%（1 名患者）。未纳入基因型 5HCV 感染患者。76% 的患者携带非 CC IL28B 等位基因（CT 或 TT）；56% 的患者基线 HCVRNA 水平至少为 800000 IU/mL；55% 接受过治疗；基线时分别有 90% 和 95% 的患者存在 CPTB 级肝硬化和终末期肝病（MELD）模型评分 ≤ 15。

表 10 按 HCV 基因型列出了 ASTRAL-4 研究的 SVR12。

表 11 列出了 ASTRAL-4 研究中基因型 1 或 3HCV 感染患者的病毒学结果。

基因型 2、4 或 6HCV 感染患者均未出现病毒学失败。

ASTRAL-4 中在实现 SVR12 患者的 CPT 评分系统中发现的参数变化（所有 3 种治疗方案）如表 12 所示。

在 HCV/HIV-1 合并感染患者中进行的临床研究-ASTRAL-5（研究 1202）

ASTRAL-5 在合并感染 HIV-1 的基因型 1、2、3 或 4HCV 感染患者中评估了 12 周的 Epclusa 治疗（允许 HCV 基因型 5 和 6，但并没有此类患者被纳入）。患者接受稳定的 HIV-1 抗逆转录病毒治疗，其包括恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯或阿巴卡韦/拉米夫定与利托那韦增强的蛋白酶抑制剂（阿扎那韦、地瑞那韦或洛匹那韦）、利匹韦林、雷特格韦或恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯/艾维雷韦/考比司他联用。

在 106 名接受治疗的患者中，中位年龄为 57 岁（范围：25 至 72）；86% 的患者为男性；51% 为白人；45% 为黑人；22% 的患者基线身体质量指数至少为 30 kg/m²；19 名患者（18%）患有代偿期肝硬化；29% 接受过治疗。总平均 CD4 + 计数为 598/μL（范围：183-1513/μL）。

表 13 按 HCV 基因型列出了 ASTRAL-5 研究的 SVR12。

19 名患肝硬化的患者全部实现了 SVR12。患有 HIV-1 的患者在治疗期间没有反弹， CD4 + 计数在治疗期间保持稳定。

研究 4062 是一项开放标签临床研究，在 59 名患 ESRD（需要透析）的 HCV 感染成人中评估了 12 周 Epclusa 治疗。基因型 1、2、3、4、6 或不确定基因型 HCV 感染患者的比例分别为 42%、12%、27%、7%、3% 和 8%。基线时，29% 的患者有肝硬化，22% 接受过治疗（既往暴露于任何 HCVNS5A 抑制剂的患者被排除），92% 接受血液透析，8% 接受腹膜透析；平均透析时间为 7 年（范围：0 至 40 年）。总体 SVR 率为 95%（56/59）。在完成 12 周 Epclusa 治疗的患者中，1 名患者出现病毒学复发。

索磷布韦

遗传毒性：索磷布韦 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：索磷布韦在剂量为 20、100、500 mg/kg/日时，对大鼠胚胎-胎仔发育或生育力未见影响，500 mg/kg/日剂量下主要循环代谢产物（GS-331007）的暴露量约为人临床剂量下暴露量的 8 倍。索磷布韦对大鼠（500 mg/kg/日）和兔（300 mg/kg/日）未见致畸作用。GS-331007 在妊娠大鼠和妊娠兔体内的暴露量随给药时间的增加而增加，分别相当于人临床剂量暴露的 5-10 倍和 12-28 倍。GS-331007 可通过乳汁分泌，对胎仔未见影响。

致癌性：在小鼠和大鼠 2 年致癌性试验中，雌、雄小鼠给予索磷布韦剂量分别达 600 mg/kg/日、200 mg/kg/日，雌、雄大鼠的给药剂量 750 mg/kg/日，未见致癌性。GS-331007 在小鼠体内的暴露量分别相当于人临床剂量暴露的 3 倍（雄）和 15 倍（雌），在大鼠体内的暴露量分别相当于人给药剂量暴露量的 7 倍（雄）和 9 倍（雌）。

维帕他韦

遗传毒性：维帕他韦 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：维帕他韦在剂量为 20、60、200 mg/kg/日时，对大鼠交配和生育力未见影响。在小鼠和大鼠发育毒性研究中，当维帕他韦的 AUC 暴露量分别相当于人临床剂量暴露的约 31 倍和 6 倍时，未见致畸作用。当维帕他韦的 AUC 暴露量相当于人临床剂量暴露的 0.7 倍时，兔可观察到内脏畸形增加，提示可能存在致畸作用，但尚不清楚与人的相关性。在大鼠围产期毒性研究中，当维帕他韦的 AUC 暴露量相当于人临床剂量暴露的 5 倍时，对子代的行为、生殖和发育未见影响。维帕他韦可通过大鼠乳汁分泌。

致癌性：在 SD 大鼠进行 104 周致癌性试验和在 RasH2 小鼠中进行 27 周致癌性试验，结果提示给药 SD 大鼠给予维帕他韦 20、60、200 mg/kg 剂量未见致癌性，RasH2 转基因小鼠给予维帕他韦 30、100、1000 mg/kg 剂量未见致癌性。