雅施达（精氨酸培哚普利片）

●对活性成分、任一种赋形剂或其它血管紧张素转化酶抑制剂过敏

●与使用血管紧张素转化酶抑制剂相关的血管性水肿史(参见【注意事项】)

●遗传或特发性血管性水肿

●妊娠(参见【注意事项】和【孕妇及哺乳期妇女用药】)

●在糖尿病或肾功能损伤(r<60 ml/min/.73m 患者中,禁忌培哚普利和含阿利吉仑的产品合用(见【药物相互作用】和【药理毒理】)

●与沙库巴曲/缬沙坦同时使用(参见【注意事项】和【药物相互作用】)

●体外治疗导致血液与带负电的表面接触(参见【药物相互作用】)

●显著的双侧肾动脉狭窄或单功能肾的动脉狭窄(参见【注意事项】)

吸收

口服给药后,培哚普利被迅速吸收并在 1 小时内达到峰浓度。培哚普利的血浆半衰期为 1 小时。

培哚普利是一种前体药物。27% 口服的培哚普利以活性代谢物培哚普利拉的形式进入血流中。除了活性代谢产物培哚普利拉,培哚普利还产生了五种代谢物,都是无活性的。培哚普利拉在血浆中 3-4 小时达到峰浓度。

摄取食物降低了培哚普利拉的转化即生物利用度培哚普利应在每日晨起餐前一次服用。

已经证明培哚普利的剂量与其血浆暴露量间存在线性关系。

分布

未结合的培哚普利拉的分布体积大约是 0.2L/K,与血浆蛋白的结合非常轻微为 20%(主要是与血管紧张素转化酶结合),但是为浓度依赖性的。

消除

培哚普利拉通过尿液清除,其游离部分的消除半衰期大约是 17 小时,4 天内可以达到稳态。

特殊人群

培哚普利拉的消除在老年人、心力衰竭或肾衰竭患者中降低。肾功能不全患者的剂量需要根据肾脏损害程度(肌酐清除率)进行调整。

培哚普利拉的透析清除率是 70 ml/min。

肝硬化患者的培哚普利动力学有所改变:母体分子的肝脏清除率减少一半。然而,形成的培哚普利拉的量不会减少,因此不需要调整剂量(参见【用法用量】和【注意事项】)。

高血压

培哚普利对轻度、中度、重度各级高血压均有效。能降低仰卧位及直立位的收缩压和舒张压。

培哚普利减少周围血管的阻力,从而导致血压下降。使外周血流增加,而对心率没有影响。

肾血流量增加,而肾小球滤过率通常不变。

一次用药后在 4-6 小时发挥最大抗高血压作用,至少可维持 24 小时。谷作用大约是峰作用的 87-100%。

降压作用快速发生。对有反应的患者,一个月内血压可达到正常,并能长期维持而不会发生耐药。

停止治疗后不会发生反弹效应。

培哚普利减轻左心室肥厚。

在人体,培哚普利被证明确实有舒张血管的特点。它增加大动脉弹性,减少小动脉管壁中层/内腔比。

联用噻嗪类利尿剂治疗可产生协同作用。血管紧张素转化酶抑制剂与噻嗪类利尿剂联用也能降低利尿剂治疗导致低钾血症的危险性。

心力衰竭

培哚普利通过降低前负荷和后负荷减少心脏做功。

对心力衰竭患者的研究表明:

降低左、右心室充盈压,

降低周围血管的总阻力,

增加心输出量和提高心脏指数。

在对照研究中,初次服用 2.5 mg 雅施达的轻中度心力衰竭患者,与安慰剂组相比,血压无显著下降。

稳定型冠心病患者

EUROPA 试验是一个在欧洲进行的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验,为期 4 年。12218 名年龄大于 18 岁的受试者被随机分配到 8 mg 培哚普利叔丁胺(相当于 10 mg 精氨酸培哚普利)组(n = 6110)或安慰剂组(n = 6108)。

试验人群为不伴有心力衰竭的稳定性冠心病患者。90% 的患者有既往的心肌梗死史和/或血管重建史。大多数患者在常规的治疗(包括:血小板抑制剂、降脂药和β一受体阻断剂)基础上加用研究用药。

主要有效性指标为包括心血管性死亡、非致死性心肌梗死和/或成功复苏的心脏骤停的复合终点。每日一次 8 mg 培哚普利叔丁胺(相当于 10 mg 精氨酸培哚普利)治疗使主要终点的发生率绝对降低 1.9%(相对风险降低 20%,95% 可信区间[9.428.6],P<0.001)。

在既往有心肌梗死史和/或血管重建史的患者中,雅施达组复合终点的发生率较安慰剂组绝对降低 2.2%,相对风险降低 22.4%(95% 可信区间[12.031.6],P<0.001)。

在 EUROPA 试验的随机用药期中,只收集了严重不良事件极少数患者发生了严重不良事件:包括雅施达治疗组 612 名患者中的 16 位(0.3% 及安慰剂组 6107 名患者中的 12 位(0.2%)。在雅施达治疗组中,6 名患者发生了低血压,3 名患者出现了血管性水肿,1 名患者出现了突发的心脏骤停。由于咳嗽、低血压或其他不耐受的情况而退出试验的患者,雅施达治疗组中多于安慰剂组,分别为 6.0%(n = 366)和 2.1%(n = 129)。

儿童用药

目前尚未确定培哚普利在儿童和 18 岁以下青少年中的安全性和疗效。在 62 例肾小球滤过率 > 30 ml/min/1.73m2215 岁儿童高血压患者中进行的一项开放性、非对照临床研究中,患者接受平均剂量为 0.07 mg/kg 的培哚普利。根据患者状况和血压反应进行个体化剂量调整,最大剂量 0.135 mg/kg/天。

59 例患者完成 3 个月的研究,36 例患者完成研究扩展阶段,即至少随访 24 个月(平均研究持续时间:44 个月)。

在既往接受其他降压药治疗的患者中,收缩压和舒张压在入组至最后一次评估期间保持稳定,在初治患者中下降。

超过 75% 的儿童在最后一次评估时收缩压和舒张压低于第 95 个百分位数。安全性符合培哚普利的已知安全性特征。

肾素血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的双重阻断临床试验数据:

两项大规模随机对照试验(ONTARGET(持续替米沙坦单药治疗和联合雷米普利治疗的全球终点试验)和 VA NEPHRON--d 退役军人事务部糖尿病肾病研究))研究 ACE 抑制剂与血管紧张素受体阻断剂的联合使用。

ONTARGET 研究在有心脑血管疾病史或 2 型糖尿病史伴终末器官损伤证据的患者中进行。 VA NEPHRON--D 研究在 2 型糖尿病伴糖尿病肾病患者中进行。

这两项研究显示与单药治疗相比,没有观察到对肾脏和/或心血管结局和死亡的显著有益影响,而高钾血症、急性肾损伤和/或低血压的风险增加。考虑到药效特性相似,这些结果也适用于其他 ACE 抑制剂和血管紧张素受体阻断剂。

因此,在糖尿病肾病患者中不能同时使用 ACE 抑制剂和血管紧张素 ll 受体阻断剂。

ALTITUDE(在 2 型糖尿病患者中进行的使用心血管和肾脏疾病终点的阿利吉仑试验)研究在 2 型糖尿病伴慢性肾病、伴或不伴有心血管疾病的患者中评估在 ACE 抑制剂或血管紧张素 I 受体阻断剂标准治疗的基础上加用阿利吉仑的益处。由于不良结局的风险增加,研究提前终止。阿利吉仑组心血管死亡和卒中的发生频率在数值上高于安慰剂组,阿利吉仑组报告不良事件和关注的严重不良事件(高钾血症、低血压和肾功能障碍)的频率高于安慰剂组。

毒理研究

遗传毒性:培哚普利的 Ames 试验、染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤试验、小鼠体内微核试验结果为阴性。

生殖毒性:

大鼠经口给药达 10 mg/kg/d,雄鼠于交配前给药 80 天,交配后继续给药直至处死;雌鼠于交配前 14 天开始给药,直到妊娠或分娩后第 7 天或第 20 天。分娩前 24 小时处死所有雌鼠。结果:母体体重增加程度均减少,4mgkg 组母体动物肾脏异常;胎仔骨骼发育推迟,死亡率增加且 F1 代后代体重增加缓慢。

大鼠妊娠第 6-17 天,经口给药达 16 mg/kg/d,第 20 天处死;兔妊娠第 6 天到第 18 天经口给药达 5 mg/kg/d。结果:母体大鼠肾盂积水发生率轻度上升,胎仔骨化延迟,未见胚胎胎仔生长发育明显异常;未见兔母体毒性和胚胎胎仔明显生长发育毒性。

大鼠妊娠第 17 天到分娩后第 21 天,经口给药达 6 mg/kg/d 结果可见母体动物摄食量和体重减少,孕鼠体重减少,幼崽体重下降和产后死亡率增加、行为发育延迟、生育力降低、多尿和肾损伤,未见对 F2 代生长发育的明显影响。

致癌性:

大鼠和小鼠 104 周致癌性试验,给药剂量均达 75 mg/kg/d,结果未见致癌性。