辅舒酮（丙酸氟替卡松吸入气雾剂）

（1）每瓶 120 揿，每揿含丙酸氟替卡松 50 μg。（2）每瓶 60 揿/120 揿，每揿含丙酸氟替卡松 125 μg。

丙酸氟替卡松是一种具有抗炎活性的合成三氟化糖皮质激素。体外研究显示，丙酸氟替卡松对人糖皮质激素受体的亲和力是地塞米松的 18 倍，几乎是倍氯米松-17-丙酸酯（BMP），即倍氯米松双丙酸酯的活性代谢产物的 2 倍，是布地奈德的 3 倍以上。这些结果的临床意义未知。

炎症是哮喘发病机制中的重要成分。糖皮质激素已经显示对参与炎症的多种细胞类型（例如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞）和介质（例如组胺、类十二烷酸、白三烯、细胞因子）产生广泛的作用。糖皮质激素的这些抗炎作用促进了其在哮喘中的疗效。

虽然糖皮质激素能够有效地治疗哮喘，但是糖皮质激素不能迅速影响哮喘的症状。个体患者出现症状缓解的时间和程度存在差异。在开始治疗之后 1 至 2 周或者更长时间内可能不能达到最大疗效。当终止糖皮质激素治疗时，哮喘可以在数天或者更长时间内维持稳定。

在动物和人体试验中，抛射剂 HFA 通过呼吸迅速清除，未见在人体中有明显的代谢或蓄积。因血浆浓度达峰时间（t_max）和平均滞留时间均极短暂，所以 HFA 在血浆中停留时间短而没有蓄积。

吸收：

在对健康志愿者进行的为期 14 天，吸入剂量为每日 2000 μg（每次 1000 μg，每日两次）的试验中，给药 30-60 min 后的药物血浆浓度约为 0.3 ng/mL。

基于 AUC（0-∞），通过对吸入给药或静脉给药后的药动力学试验数据进行同一个试验或不同试验之间的比较，对现有的每一种吸入装置的丙酸氟替卡松的绝对生物利用度进行了估算。在健康成人受试者中，丙酸氟替卡松准纳器 （Accuhaler/ Discus），碟式吸入器（Diskhaler）和 Evohaler 吸入器的绝对生物利用度分别为 7.8%，9.0% 和 10.9%。观察到哮喘患者或 COPD 患者吸入丙酸氟替卡松后，其全身暴露程度更低。由于被吞咽的吸入剂量经消化道后所产生的生物利用度几乎为零，所以药物全身的吸收可由药物到达肺部的量来决定。

丙酸氟替卡松与其它吸入糖皮质激素在哮喘治疗的药代动力学和药效学方面具有许多相似的特性。但与其它同类皮质激素相比，由于其不完全的胃肠道吸收和显著的首过效应，吸入后的丙酸氟替卡松经吞咽进入系统循环的几乎为零。健康志愿者口服 16 mg 单剂量药物，产生的血药浓度小于 0.5 ng/mL。

代谢：

丙酸氟替卡松从体内循环中被快速排除，主要通过细胞色素酶 P450CYP3A4 被代谢为非活性羧酸代谢物。由于 CYP3A4 抑制剂可潜在地增加丙酸氟替卡松的全身暴露量，因此联合使用时应特别关注。

分布：

静脉注射给药时，丙酸氟替卡松的药动力学与给药剂量成正比。丙酸氟替卡松在身体内广泛分布，稳态分布容积接近 300L。丙酸氟替卡松的血浆峰浓度在 3-4 小时内减少近 98%，且在终末半衰期（约 8 小时）时血浆浓度很低。

排泄：

对人类志愿者口服放射性标记和未标记的丙酸氟替卡松的研究表明，根据所给剂量，大部分（87-100%）自粪便排泄，其中多达 75% 为原形药物。1-5% 的剂量以代谢物形式经尿液排泄。

丙酸氟替卡松的清除率高达 1.1L/min，提示广泛的肝清除。健康志愿者单剂静脉注射 2 mg 药物，显示丙酸氟替卡松的清除率与肝血流（900 mL/min）速度接近，而肾清除率（0.11 mL/min）不到 1%。这些结果表明肝清除几乎是完全的。

成人及 4 岁以上儿童

丙酸氟替卡松吸入气雾剂和丙酸氟替卡松吸入粉雾剂

在 6000 多例患有轻度、中、重度哮喘的患者中开展了一项临床试验，用于评价吸入丙酸氟替卡松（FP）的有效性和安全性。研究持续时间从几周至 12 个月不等，包括了儿童（ ≥ 4 岁）成人和老年患者。大多数研究采用了双盲设计；其中一部分采用安慰剂对照，另一部分采用倍氯米松双丙酸酯和布地奈德作为对照。结果显示，丙酸氟替卡松对于不同疾病程度的各年龄段的患者都是一种有效且耐受良好的吸入性糖皮质激素。治疗的起效时间在给药的 4 至 7 天内。对于肺功能的最大改善最早在治疗后 3 个月出现，并可以在长达 12 个月的治疗期内保持良好的药效。

在一些研究中，丙酸氟替卡松的给药剂量为倍氯米松双丙酸酯和布地奈德的一半，丙酸氟替卡松吸入剂在轻度或中度至重度哮喘患者中至少达到了和对照组相同的药效。

丙酸氟替卡松 1 mg 每天两次给药在小部分成年患者中也表现出了口服糖皮质激素节约效应。在 6 个月内，泼尼松龙平均用量从 11.9 mg 明显降至 6 mg，同时肺功能持续改善。

丙酸氟替卡松吸入气雾剂和丙酸氟替卡松吸入粉雾剂临床等效

在所有拟定的治疗范围以及最长达 12 个月的研究中，儿童和成人中的皮质醇几何平均浓度均维持在正常范围内。个体患者数据表明，皮质醇血清浓度出现有临床意义的降低的发生率非常低。丙酸氟替卡松 15 mg/天与丙酸倍氯米松 1.5 mg/天比较的 12 个月数据表明，皮质醇血浆浓度在任何时间点均无差异。在超过 12 个月丙酸氟替卡松 2 mg/天的治疗中，血清皮质醇浓度降至正常值下限以下的患者数量净增 7%；但这可能部分是由于过去或同时接受了口服糖皮质激素治疗的结果。

此外，还采用丙酸氟替卡松（不含氯氟烃）吸入器进行了 5 项临床研究，其中有 885 例成人在 4 周至 12 个月的治疗期内接受 100 μg bd（每日两次）、250 μg bd、500 μg bd 和 1000 μg bd 剂量的治疗。另外还在儿童中进行了一项研究，其中有 158 例儿童通过无氯氟烃吸入器接受了 4 周 100 μg bd 丙酸氟替卡松治疗。这些研究确立了无氯氟烃制剂的临床有效性和安全性，以及它们与先前含氯氟烃制剂的等效性。

1-4 岁儿童

丙酸氟替卡松吸入气雾剂

共 462 例 1 至 4 岁有哮喘症状的儿童入组了 2 项关键安全性和有效性研究，其中 310 例接受了 12 周的吸入性丙酸氟替卡松（FP）治疗。两项研究均使用了含氯氟烃制剂，并采用了双盲、平行分组和安慰剂对照设计。通过带 Babyhaler^TM储雾罐和面罩的定量吸入器给药。

对接受了至少一天治疗的患者进行了评价。

在一项研究中（n = 233），丙酸氟替卡松 100 μg bd 的治疗（n = 76）较安慰剂治疗（n = 80）在主要效力变量无咳嗽天数百分比（中位差异 13.2%，[95%CI：3.3%，21.4%]）和无喘息天数百分比（中位差异 6.0%，[95%CI：1.3%，13.3%]）方面表现更好，且具有统计学意义。丙酸氟替卡松 50 μg bd 的治疗（n = 77）较安慰剂治疗在以下方面存在边界显著性：无咳嗽天数百分比（中位差异 8.3%，[95%：-0.6%，17.5%]）和无喘息天数百分比（中位差异 5.5%，[95%CI：0.0%，11.7%]）。

在另一项研究中（n = 211），12 周治疗中丙酸氟替卡松 100 μg bd、丙酸氟替卡松 250 μg bd 和安慰剂治疗组之间在无咳嗽天数和无喘息天数百分比方面无显著差异。

对两项试验中丙酸氟替卡松 100 μg bd 治疗组数据的亚组分析发现，慢性持续性症状患者较安慰剂获得了显著获益，但发作性症状患者的获益不明显。在慢性持续性症状患者中，无咳嗽天数方面较安慰剂的中位差异为 15.0%[95%CI：4.1%，25.7%]，无喘息天数方面的差异为 8.6%[95%CI：2.4%，17.3%]。

在 1-4 岁儿童中未进行无氯氟烃制剂的研究。然而，因为已在年长儿童中证实了制剂之间的等效性，因此在年幼年龄组中预期不存在制剂之间的显著差异。

遗传毒性

丙酸氟替卡松在体外原核细胞或真核细胞中未引起基因突变，在体外培养的人外周淋巴细胞中以及小鼠体内微核试验中未观察到显著的染色体断裂作用。

生殖毒性

在雄性和雌性大鼠中，在高达 50ug/kg（按照 mg/m²计算，大约是成人每日最大推荐吸入剂量 MRHDID 的 0.2 倍）的皮下给药剂量下未观察到生殖功能损害。在 50 μg/kg 的皮下给药剂量，前列腺的重量显著降低。

在分别接受大约 0.1 倍和 0.5 倍成人人体 MRHDID（按照μg/m²计算，母体皮下剂量分别为 45 μg/kg/天和 100 μg/kg/天）的丙酸氟替卡松给药小鼠和大鼠中显示，强效糖皮质激素化合物具有胎儿毒性特征，包括胚胎发育迟缓、脐疝、腭裂和颅骨骨化延迟。在接受高达 0.3 倍 MRHDID 的剂量（按照μg/m²计算，母体吸入的剂量高达 68.7 μg/kg/天）给药的大鼠中未观察到致畸作用。但以 25.7 μg/kg/天和更大剂量对大鼠母体给药，出现胎仔体重减轻和生长发育迟缓。

兔给予丙酸氟替卡松剂量为成人 MRHDID（按照μg/m²计算，母体皮下给药的剂量高达 4 μg/kg/天）的大约 0.04 倍时可观察到胎儿体重减轻和腭裂。

在小鼠和大鼠皮下给药、兔经口给药之后，丙酸氟替卡松可通过胎盘。

在妊娠期间接受糖皮质激素治疗的母亲所分娩的婴儿可能会发生肾上腺功能减退。

丙酸氟替卡松是否分泌至人乳汁中目前未知。但在人乳汁中已检测到其他糖皮质激素。在以成人 MRHDID 大约 0.05 倍的剂量（按照 mg/m²计算）接受氚标记的丙酸氟替卡松皮下给药的哺乳大鼠中，乳汁中可检测到放射性。

由于没有哺乳母亲使用本品的数据，因此对于哺乳母亲应谨慎。

目前没有本品用于妊娠女性的足够的、良好对照的试验。糖皮质激素在试验动物体内已显示以相对较低的剂量水平给药时具有致畸作用。由于动物生殖研究不总能预测人体反应，因此仅当潜在获益超过对胎儿的潜在风险时才能在妊娠期间使用本品。

致癌性

小鼠以高达 1000 μg/kg（按照 mg/m²计算，大约分别是成人和 4 岁至 11 岁儿童的 MRHDID 的 2 倍和 10 倍）的经口给药氟替卡松 78 周，大鼠中以高达 57 μg/kg（按照 mg/m²计算，大约分别是成人和 4 岁至 11 岁儿童的 MRHDID 的 0.2 和 1 倍）的吸入剂量 104 周，均未显示具有潜在致肿瘤作用。