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Rx医保乙类

安健宁（阿达木单抗注射液）

Adalimumab Solution for Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2019年12月6日|修改日期：2021年11月18日

警告：严重感染和恶性肿瘤严重感染使用本品治疗有可能增加患者严重感染的风险，可能导致住院或死亡。多数发生了严重感染的患者正在同时使用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤和糖皮质激素。如果患者发生了严重感染或脓毒症，应停用本品。已报告的感染包括： ·活动性结核病（TB）包括潜伏性结核感染重新激活。这些结核病患者经常是播散性的或肺外结核，在使用本品治疗前和治疗期间，患者需要进行潜伏性结核感染检测。如果结果为阳性，需要在开始本品治疗之前启动抗结核治疗。 ·侵袭性真菌感染，包括细织胞浆菌病，球孢子菌病、念球菌病，曲霉病，芽生菌病和肺孢子虫病。组织胞浆菌病或其它侵袭性真菌感染患者可表现为播散性的，而不是局限性的疾病。某些活动性感染患者组织胞浆菌病抗原和抗体检测可能为阴性。对那些侵袭性真菌感染有发展成严重的全身性疾病风险的患者应考虑经验性抗真菌治疗。 ·细菌、病毒和其它由条件致病菌，包括军团杆菌和李斯特菌导致的感染。在慢性或复发性感染患者中开始本品治疗前应仔细考虑治疗的风险和获益。在本品治疗期间和治疗后需密切监测患者感染的症状和体征，包括在开始治疗前潜伏性结核感染检查结果为阴性的患者可能发生的结核病。恶性肿瘤已报告在使用TNF拮抗剂包括阿达木单抗治疗的儿童和青少年患者中出现淋巴瘤和其它恶性肿瘤，有些是致命的。已报告有肝脾T细胞淋巴瘤（HSTCL），一种罕见类型的T细胞淋巴瘤的上市后病例发生在使用TNF拮抗剂包括阿达木单抗治疗的患者中，这些病例病程发展迅猛，且已经死亡。这些报告的病例多数发生在克罗恩病或溃疡性结肠炎的患者，且多数是青少年或年轻成年男性。几乎所有这些患者在诊断时或诊断前已接受硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤（6-MP）联合TNF拮抗剂治疗。目前尚不确定HSTCL的发生是否与使用TNF拮抗剂或TNF拮抗剂联用其它免疫抑制剂有关。

成份

活性成份：阿达木单抗

分子量：约 148kD

辅料：枸橼酸钠

枸橼酸

磷酸二氢钠

磷酸氢二钠

蔗糖

聚山梨酯 80

氢氧化钠

规格

0.8 mL：40 mg

适应症

类风湿关节炎本品与甲...登录

用法用量

本品的治疗应在具有相...登录

禁忌

对于本品中任何成分过敏者（参见【成份】部分）。

活动性结核或者其它严重的感染疾患，诸如败血症和机会感染等（参见【注意事项】部分）。

中度到重度心力衰竭患者（NYHA 分类 III/IV 级）（参见【注意事项】部分）。

注意事项

感染使用 TNF 拮...登录

药理作用

阿达木单抗可以与 TNF 特异性结合，通过阻断 TNF 与 p55 和 p75 细胞表面 TNF 受体的相互作用从而消除其生物学功能。

阿达木单抗还可以调节由 TNF 介导或调控的生物学效应，包括改变对白细胞游走起到重要作用的粘附分子的水平（ELAM-1，VCAM-1 和 ICAM-1，半数抑制浓度为 0.1-0.2nM）。

药代动力学

吸收和分布

原研药在国外成人开展的药代动力学研究：

在皮下注射单剂量 40 mg 阿达木单抗后，阿达木单抗的吸收和分布缓慢，在给药后 5 天达到血清峰浓度。在三组研究中，采用 40 mg 单剂量给药后，阿达木单抗的绝对生物利用度平均为 64%。以 0.25 至 10 mg/kg 的浓度范围进行单剂量静脉注射后，其浓度呈剂量依赖性。使用 0.5 mg/kg（-40 mg）的剂量注射后，清除范围从 11 至 15 mL/小时，稳态表观分布容积（Vss）为 5-6L，平均末相清除半衰期大约为 2 周。几例类风湿关节炎患者关节滑液中阿达木单抗的浓度为血清中浓度的 31-96%。

每两周皮下注射 40 mg 阿达木单抗后，类风湿关节炎患者稳态时平均浓度分别为 5 μg/mL（未联合使用甲氨蝶呤）和 8-9 μg/mL（联合使用甲氨蝶呤）。血清中阿达木单抗在稳态时浓度随着每两周 20、40 和 80 mg 以及每周皮下注射的剂量成比例增长。

对于成年银屑病患者，在每两周接受 40 mg 阿达木单抗单药治疗时，稳态时平均谷浓度大约为 5 μg/mL。

在克罗恩病患者中，在第 0 周接受 160 mg、第 2 周接受 80 mg 的阿达木单抗时，诱导期间患者血清中阿达木单抗的谷浓度达约 12 μg/mL。在接受每两周一次 40 mg 阿达木单抗维持治疗的克罗恩病患者中，稳态时平均谷浓度大约为 7 μg/mL。

对于成年葡萄膜炎患者，第 0 周给予 80 mg 的负荷剂量，然后是每两周给予 40 mg 阿达木单抗（自第 1 周开始），测得平均稳态浓度大约为 8 至 10 μg/mL。

原研药在中国成人开展的药代动力学研究：

一项对 24 位患有轻度类风湿关节炎的中国成人受试者进行的药代动力学研究，评估了单剂量皮下注射阿达木单抗的药代动力学特征，采用 40 mg 和 80 mg 单次给药后约 7 天达到血清峰浓度，平均达峰浓度分别为 4 μg/mL 和 8 μg/mL，清除范围分别为 7-28 mL/小时和 6-21 mL/小时，表观分布容积分别为 5-8L 和 6-10L，平均末相消除半衰期分别约为 1.4 周和 2 周。

原研药在国外儿童开展的药代动力学研究：

4-17 幼年特发性关节炎（JIA）患者在采用阿达木单抗单一疗法隔周皮下注射阿达木单抗（24 mg/m²至最大剂量：40 mg）后，血清中阿达木单抗的平均最低稳态浓度（第 20 至第 48 周的测定值）为 5.6±5.6 μg/mL（102%CV），若同时合并使用甲氨蝶呤则其浓度为 10.9±5.2 μg/mL（47.7%CV）。

年龄 2-4 岁、或 4 岁及 4 岁以上且体重<15 kg 的多关节型 JIA 患者中，给予剂量为 24 mg/m²的阿达木单抗，阿达木单抗单独给药时的阿达木单抗平均稳态血浆谷浓度为 6.0±6.1 μg/mL（101%CV），联合甲氨蝶呤给药时为 7.9±5.6 μg/mL（71.2%CV）。

对慢性斑块状银屑病儿童患者每两周皮下给药 0.8 mg/kg（最大剂量 40 mg）后，平均±SD 稳态阿达木单抗谷浓度约为 7.4±5.8 μg/mL（79%CV）。

中重度儿童克罗恩病患者中，按照患者体重（以 40 kg 为截点）给药，在第 0 周和第 2 周分别给予开放阿达木单抗 160/80 mg 或 80/40 mg 作为诱导剂量。第 4 周，受试者根据体重按 1：1 随机进入标准剂量（每两周给予阿达木单抗 40/20 mg）或低剂量（每两周给予阿达木单抗 20/10 mg）维持治疗组。第 4 周阿达木单抗平均（±SD）血浆谷浓度在体重 ≥ 40 kg（160/80 mg）的受试者中为 15.7±6.6 μg/mL，在体重<40 kg（80/40 mg）的受试者为 10.6±6.1 μg/mL。

继续随机治疗的受试者第 52 周的阿达木单抗平均谷浓度（±SD）在标准剂量组和低剂量组中分别为 9.5±5.6 μg/mL 和 3.5±2.2 μg/mL。在继续接受 52 周每两周给予阿达木单抗的受试者中阿达木单抗平均谷浓度保持稳定。对于剂量从每两周给药递增为每周给药的受试者，阿达木单抗平均血浆谷浓度（±SD）在第 52 周分别为 15.3±11.4 μg/mL（每周给予阿达木单抗 40/20 mg）和 6.7±3.5 μg/mL（每周给予阿达木单抗 20/10 mg）。

儿童的暴露-效应关系

根据 JlA（pJIA 和 ERA）患者中的临床试验数据，建立了血浆浓度和 PedACR50 应答之间的暴露-应答关系。产生最大 PedACR 50 应答率一半时的阿达木单抗表观血浆浓度（EC50）为 3 μg/mL（95%CI：1-6 μg/mL）。

在儿童重度慢性斑块状银屑病患者中，分别对 PASI75 和 PGA 清除或极轻度，建立了暴露-应答关系。PASI75 和 PGA 清除/极轻度随着阿达木单抗剂量的增加而增加，两者的表观 EC50 均约为 4.5 μg/mL（95%CI 分别为 0.4-47.6 和 1.9-10.5）。

消除

群体药物动力学分析的数据来自于 1300 名类风湿关节炎的患者，趋势表明随着患者体重的增加阿达木单抗的清除率升高。在具有可测定 AAA（抗阿达木单抗抗体）的患者中，血清游离阿达木单抗（没有与 AAA 结合）的水平较低，没有在儿童患者或肝肾功能不良的患者中对阿达木单抗进行该项研究。

临床试验

类风湿关节炎（RA）

国外临床试验：

在所有的类风湿关节炎的临床研究中，共有超过 3000 名患者对阿达木单抗参加了评估。在五项随机、双盲和严格对照的研究中，对阿达木单抗治疗类风湿关节炎的有效性和安全性进行了评估。其中某些患者的治疗时间长达 120 个月。

在 RA 研究 I 中，对 271 名患者进行了评估，这些患者患有中重度类风湿关节炎，年龄不小于 18 周岁，至少对一种改善病情抗风湿药治疗无效，每周使用 12.5 至 25 mg 的甲氨蝶呤（如果甲氨蝶呤不能耐受，则使用 10 mg）但治疗效果不佳，并且每周甲氨蝶呤用量保持在 10 至 25 mg。以上患者每两周皮下注射给以 20，40 或 80 mg 的阿达木单抗或安慰剂，共治疗 24 周。

在 RA 研究 II 中，对 544 名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行评估，患者年龄不小于 18 周岁，至少对一种改善病情抗风湿药治疗无效，皮下注射每两周给以 20 或 40 mg 阿达木单抗或者安慰剂，共治疗 26 周；或每周皮下注射阿达木单抗或安慰剂治疗，共治疗 26 周。不能使用其它改善病情抗风湿药。

在 RA 研究中，对 619 名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行评估，患者年龄不小于 18 周岁，每周使用 12.5 至 25 mg 的甲氨蝶呤（如果甲氨蝶呤不能耐受，则使用 10 mg）治疗效果不佳。以上患者被分为 3 组，第一组每周使用安慰剂注射治疗 52 周，第 2 组每周使用阿达木单抗 20 mg 治疗 52 周，第 3 组每两周皮下注射阿达木单抗 40 mg 治疗，间隔的一周给予安慰剂治疗。在 52 周治疗结束后，457 名患者加入到每两周使用 40 mg 阿达木单抗和 MTX 的开放研究之中，共使用 10 年。

在 RA 研究 IV 中，对 636 名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行初步的安全性评估，患者年龄不小于 18 周岁。参加研究的患者可以从未接受过抗风湿药物的治疗，也可以继续当前的类风湿治疗，但必须至少维持原有治疗 28 天。这些治疗药物可以包括甲氨蝶呤、来氟米特、羟基氯喹、柳氮磺胺吡啶和/或氯金酸钠。患者被随机分配

人每两周使用 40 mg 阿达木单抗或安慰剂组的研究中，共治疗 24 周。

在 RA 研究 V 中，对从未接受过甲氨蝶呤治疗的 799 名中重度早期活动性类风湿关节炎（平均罹患时间小于 9 个月）成年患者进行了评估。本研究旨在比较阿达木单抗单药治疗、甲氨蝶呤单药治疗或者阿达木单抗与甲氨蝶呤联合用药，在减轻症状和体征，以及减慢关节损伤进展的有效性。在这项研究中，阿达木单抗使用方法为每两周 40 mg，使用 104 周。

RA 研究 I、I 和 III 的主要终点，以及研究 IV 的次要终点是在 24 或 26 周时，达到 ACR20 治疗反应的患者百分比。研究 V 的主要终点为 52 周时达到 ACR50 治疗反应患者的百分比。研究 III 和 V 还具有一个主要终点，为 52 周时病变进展的延缓（通过 X 线结果判断）。研究 III 还有一个主要终点为生活质量改变。

ACR 治疗反应

在研究 I、II 和 III 中，接受阿达木单抗治疗的患者达到 ACR20、50 和 70 治疗反应的百分比保持一致。表 5 总结了每两周使用 40 mg 阿达木单抗的治疗结果。

a.研究 I24 周时，研究 II26 周时，研究 III24 周和 52 周时。
b.每两周使用 40 mg 阿达木单抗。
c.MTX = 甲氨蝶呤。
d.NA 未检测。
**p<0.01，阿达木单抗比安慰剂。

在 RA 研究 I-IV 中，与安慰剂相比较，所有的 ACR 反应评价标准（关节疼痛和关节肿胀数、患者和医生对疾病和疼痛的评分、健康评估量表（HAQ）评分以及 CRP（mg/dL）数值）均在 24 或 26 周出现了改善。在研究 II 中，这些改变持续了 52 周。在 RA 研究 III 的扩展开放研究中，绝大多数取得了 ACR 反应的患者在 10 年中疗效得以保持。在 207 名患者中，114 名患者在 5 年中连续每两周使用 40 mg 阿达木单抗。在这些患者中，86 名患者（75.4%）达到 ACR20；72 名患者（63.2%）达到 ACR50；41 名患者（36%）达到 ACR70。在 207 名患者中，81 名在 10 年中连续每两周使用 40 mg 阿达木单抗。在这些患者中，64 名患者（79.0%）达到 ACR20；56 名患者（69.1%）达到 ACR50；43 名患者（53.1%）达到 ACR70。

在 RA 研究 IV 中，使用阿达木单抗加常规药物治疗患者 ACR20 的治疗反应显著优于安慰剂加常规治疗的患者（p<0.001）。

在 RA 研究 I-IV 中，接受阿达木单抗治疗的患者达到具有统计学意义的 ACR20 和 50 治疗反应所需的时间比安慰剂治疗的患者早 1-2 周。

在 RA 研究 V 中从未接受过甲氨蝶呤治疗的早期类风湿关节炎患者，与甲氨蝶呤单独用药和阿达木单抗单独用药相比，使用阿达木单抗与甲氨蝶呤联合治疗可以获得较快的治疗反应，在 52 周时具有显著的 ACR 治疗反应，并且在 104 周时这些治疗反应保持稳定（见表 6）。

在第 52 周时，接受阿达木单抗/甲氨蝶呤联合治疗的患者中有 42.9% 达到了临床缓解[患者 28 个关节疾病活动得分（DAS28）小于 2.6]的效果，而相比之下，接受甲氨蝶呤单独给药治疗的患者这一比例为 20.6%，接受阿达木单抗单独给药治疗的患者这一比例为 23.4%。对于近期诊断患有中重度类风湿关节炎的患者，阿达木单抗/甲氨蝶呤联合用药治疗在临床和统计学方面显著优于甲氨蝶呤（p<0.001）和阿达木单抗单独用药（p<0.001），可以使中重度类风湿

关节炎患者恢复到较轻的疾病状态。而两种单独给药治疗的疗效则相似（p = 0.447）。

影像学结果

在 RA 研究 III 中，接受阿达木单抗治疗的患者平均类风湿关节炎患病时间约为 11 年。采用放射学检查的方式对关节损伤进行评估，得出改良总 Sharp 评分（TSS）-评估骨破坏和关节间隙狭窄的改变情况。在第 6 个月和 12 个月时，接受阿达木单抗/甲氨蝶呤联合治疗的患者与仅使用甲氨蝶呤单独治疗的患者相比较，在放射学检查方面表现出明显减缓的病变进展（见表 7）。

在 RA 研究 III 的扩展开放研究中，一部分患者的关节机构损坏进程的减慢可以持续 8-10 年。在第 8 年时，对 207 名每两周接受 40 mg 阿达木单抗治疗患者中的 81 名进行了放射学检查评估。在这些患者中，有 48 名未出现关节结构损坏的进展，表现为 mTSS 从基线变化为 0.5 或者更低。在第 10 年时，对 207 名每两周接受 40 mg 阿达木单抗治疗患者中的 79 名进行了放射学检查评估。在这些患者中，40 名未出现关节结构损坏的进展，表现为 mTSS 从基线变化为 0.5 或者更低。

在 RA 研究 V 中，采用放射学检查方式对关节损伤进行评估，并且得出 TSS（见表 8）。

在治疗 52 周和 104 周后，与甲氨蝶呤单独给药（分别为 37.4% 和 33.5%，p<0.001）和阿达木单抗单独给药（分别为 50.7%，p<0.002 和 44.5%，p<0.001）相比较，采用阿达木单抗/甲氨蝶呤联合用药治疗患者病变无进展的百分比（分别为 63.8% 和 61.2%）升高（与基线比较骨质破坏的改良 SHARP 不超过 0.5）。

生活质量和身体机能

在四个严格对的研究中，使用健康评估量表（HAQ）对患者健康相关的生活质量和身体机能进行评估，这是研究 III 中预先确定的 52 周时评估的主要终点。与安慰剂组相比，四个研究中使用阿达木单抗的各组均表现显著的 HAQ 评分改善；而在第 52 周，研究中观察到了同样的结果，简明健康调查表（SF36）的结果、具有显著统计学意义的生理健康评分（PCS）以及显著统计导意义的疼痛及活动性评分也支持同样的结果。在研究 I，III 和 IV 中，通过慢性疾病治疗评分（FACIT）评估，患者的疲劳度下降。

在 RA 研究 III 中，绝大多数患者身体机能的改善一直持续到开放研究的第 520 周（120 个月）。对生活质量改善的监测长达 156 周（36 个月），这段时间内改善持续存在。

在 RA 研究 V 第 52 周时，阿达木单抗/甲氨蝶呤联合用药与甲氨蝶呤和阿达木单抗单独用药相比，HAQ 与身体机能 SF36 的评分较高（p<0.001），这种情况一直持续至 104 周。

原研药在中国开展的临床试验：

在一项多中心随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中，对 302 名患有中重度类风湿关节炎并同时伴随甲氨碟呤治疗的中国受试者进行了研究。在接受 40 mg 阿达木单抗治疗的受试者中，57.0% 的患者在 12 周获得了 ACR20 反应（相对于安慰剂，P = 0.004），这是本研究有效性评价的主要指标。在接受 80 mg 阿达木单抗治疗的受试者中，51.2% 的患者在 12 周获得了 ACR20 反应（相对于安慰剂，P = 0.026）。有效性的次要指标 ACR50 和 ACR70 以及 ACR 各项应答（例如晨僵，肿胀关节计数，健康评估量表以及 CRP 数值）都表明，中国患者和西方患者对阿达木单抗的应答水平相同。接受 40 mg 阿达木单抗治疗的受试者在揭盲之后，每隔一周仍然持续使用阿达木单抗直至 24 周。其中在双盲研究中，接受过阿达木单抗治疗的患者在揭盲后至 24 周仍然保持同样的应答率，对照组患者的应答也提高到与最初接受阿达木单抗治疗的患者一样。

多关节型幼年特发性关节炎（pJIA）

国外临床试验：

在两项活动性多关节型幼年特发性关节炎患者临床研究（pJIAI 和 pJIAII）中，对阿达木单抗的安全性和疗效进行了评价。

pJIAI

一项包含 171 名多关节型幼年特发性关节炎儿童患者（4-17 岁）的多中心、随机、双盲、平行组研究对阿达木单抗的安全性和疗效进行了评价。经开放导入的同期（OL LI）患者被分为 2 组。MTX（甲氨蝶呤）治疗组或非 MTX 治疗组。非 MTX 治疗组的患者包括从未接受 MTX 治疗的患者或至少在使用研究药物前 2 周停止使用 MTX 的患者。患者仍继续使用稳定剂量的 NSAIDs 和/或泼尼松（ ≤ 0.2 mg/kg/天或最高剂量：10 mg/天）。在 OLLI 期，所有患者每隔一周接受剂量为 24 mg/m²直至 40 mg（最大剂量）的阿达木单抗进行治疗并持续 16 周。患者的年龄分布以及 OLLI 期间所接受的最小、中位以及最大剂量见表 9。

第 16 周出现小儿 ACR30 应答的患者可进入双盲（DB）阶段并可每隔一周接受剂量为 24 mg/m²直至 40 mg（最大剂量）的阿达木单抗或安慰剂进行治疗，治疗时间为 32 周或直至疾病复发。疾病复发的标准为较基线（ ≥ 3 个小儿 ACR 核心标准[共 6 个]恶化 ≥ 30%、 ≥ 2 个活动性关节以及在 6 个标准中，改善程度>30% 的标准不超过 1 个。32 周后或疾病复发时，患者可进入开放期的延长研究。

第 16 周对研究有应答的患者（n = 144）中，尤其是在研究中接受阿达木单抗进行治疗的 OLE 期患者的小儿 ACR30/50/70/90 应答可维持 2 年。所有 19 名受试者中，412 岁基线年龄组中 11 名和 1317 岁基线年龄组中的 8 名受试者治疗达 6 年或更久。

患儿对治疗的普遍应答较好，而且与仅接受阿达木单抗治疗相比，少数患者在接受阿达木单抗和 MTX 联合治疗后可产生抗体。考虑到该结果，推荐将阿达木单抗和 MTX 进行联合治疗并可对不适宜使用 MTX 以进行治疗的患者采用阿达木单抗单一疗法（参见【用法用量】部分）。

pJIA II

一项开放性、多中心研究中对阿达木单抗的安全性和疗效进行了评价，共纳入 32 名患有中重度活动性多关节型幼年特发性关节炎儿童受试者（2-4 岁、或 4 岁及 4 岁以上且体重低于 15 kg）。患者隔周接受 24 mg/m²体表面积（BSA）至 20 mg（最大剂量）阿达木单抗单剂量皮下注射给药至少 24 周。研究期间，大多数受试者联合使用甲氨蝶呤（MTX），较少数报告与糖皮质激素或者非甾体抗炎药（NSAID）联合使用。

第 12 周和第 24 周，使用观察数据方法获得 PedACR30 应答分别为 93.5% 和 90.0%。PedACR50/70/90 受试者的比例分别为 90，3%/61.3%/38.7%（第 12 周）和 83.3%/73.3%/367%（第 24 周）。第 24 周产生应答（Pediatric ACR30）的受试者中 30 例中有 27 例），所有接受阿达木单抗治疗受试者的 Pediatric ACR 30 应答一直维持至 OLE 期的 60 周。共有 20 例受试者治疗达 60 周或以上。

强直性脊柱炎（AS）

国外临床试验：

在两组随机、为期 24 周的双盲，安慰剂对照研究中，对 33 名常规治疗效果不佳的活动性强直性脊柱炎（所有组别中疾病活动性[Bath 强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）]的平均值为 6.3）的患者每两周给予阿达木单抗 40 mg 进行治疗评价：其中 79 名患者（20.1%）合并使用改善疾病抗风湿药物治疗，37（9.4%）名患者合并使用糖皮质激素治疗。在双盲试验之后进行了开放试验期，患者每两周接受 40 mg 阿达木单抗皮下注射，持续 28 周。在 12，16 或 20 周，没有达到 ASAS20 的受试者（n = 215，54.7%）退出开放的每两周 40 mg 阿达木单抗皮下注射试验，随后作为双盲统计学分析研究中的无反应者接受治疗。

在 315 名患者的大样本 AS 研究中（研究 I），与安慰剂治疗相比，接受阿达木单抗治疗的患者显示强直性脊柱炎的症状和体征明显改善。第 2 周即可观察到显著的治疗反应，并持续至第 24 周（表 11）。

在 SF36 和强直性脊柱炎生活质量问卷（ASQoL）方面，接受阿达木单抗治疗的患者的症状在第 12 周出现了显著的改善，并维持至第 24 周。

在 82 名成年活动期强直性脊柱炎患者的小范围、双盲、随机、安慰剂对照 AS 研究中（研究 II）也表现出相似的趋势（不全部具有统计学显著性）。

原研药在中国开展的临床试验：

在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中，对 344 名患有活动性强直性脊柱炎且对至少 1 种非甾体抗炎药物治疗（NSAID）疗效不佳或无法耐受的中国成年受试者进行了研究。在接受 40 mg 阿达木单抗治疗的受试者中，67.2% 的患者在第 12 周获得了有效性的主要指标 ASAS20 应答（相对于安慰剂，P 值<0.001），高于西方受试者（58.2% 和 47.4%）。而有效性的次要指标如 ASAS40、ASAS50 和 ASAS70 应答率、BASDAI50（Bath 强直性脊柱炎疾病活动性指数）应答率、ASAS5/6 标准、部分缓解反应、C 反应蛋白（CRP）、BASMI₂（两步法 Bath 强直性脊柱炎测量指数）和 MASES（Maastricht 强直性脊柱炎附着点炎评分）均表明，中国患者和西方患者对阿达木单抗的应答水平相同。揭盲后又进行了开放性试验期，患者接受 40 mg 阿达木单抗每两周一次治疗持续 12 周。双盲阶段接受过阿达木单抗的受试者在揭盲后，其 ASAS40/50/70 应答率、ASAS5/6 应答率、ASAS 部分缓解率和 BASDAI50 应答率至第 24 周均有增加，且对 C 反应蛋白、BASMI₂和 MASES 的应答率均保持原有水平。原安慰剂组受试者对阿达木单抗的应答率也提高到与最初接受阿达木单抗治疗的受试者一样。

接受阿达木单抗治疗的受试者组，在第 12 周的强直性脊柱炎活动分数（ASDAS）总分、患者总体评分（PTGA）-疼痛分数、ASDAS 病情非活动状态分类、BASMl_lin（线性法 BASMI 指数）、HAQ-S（针对脊椎关节病修改的健康状况调查问卷）总分以及 WPAI-SHP（工作能力及活动障碍指数-特别健康问题）（出勤率、对工作能力的整体影响、活动障碍）评分等的结果在统计学上均显著优于安慰剂组，这再次表明阿达木单抗能有效地缓解强直性脊柱炎患者的症状和体征。

银屑病（Ps）

国外临床试验：

在对适合系统治疗或光疗的成人慢性斑块状银屑病（累及 ≥ 10% 体表面积、以及银屑病面积和严重指数（PAS） ≥ 12 或 ≥ 10）患者进行的随机、双盲研究中，对阿达木单抗的安全性和疗效进行了评估。有 73% 的加入了银屑病研究 I 和‖的患者之前接受了系统治疗和光疗。在随机双盲的银屑病研究 III 中，还针对适于系统治疗的慢性中重度斑块状银屑病伴手和/或足部银屑病的成年患者进行了阿达木单抗的安全性与疗效评价。

银屑病研究 I（REVEAL）共在三个治疗阶段中对 1212 名患者进行了评估。在阶段 A 中，患者首剂接受 80 mg 剂量的安慰剂或阿达木单抗治疗，自初次给药后 1 周开始每两周给予 40 mg。治疗 16 周后，治疗应答达到 PASI75 的患者（PASI 评分相对于基线值至少改善 75%）进入研究阶段 B，并接受开放性的每两周一次 40 mg 阿达木单抗治疗。在第 33 周时，仍保持至少 PASI75 应答且在阶段 A 中被随机分配至活性药物治疗组的患者，在阶段 C 中被重新随机分配，每两周接受 40 mg 阿达木单抗治疗或安慰剂治疗，持续 19 周。所有组别中，PASI 的平均基线值为 18.9，医师整体评估指标（PGA）的基线值范围从“中度”（53% 的受试者），“严重”（41%）至“非常严重”（6%）。

银屑病研究 II（CHAMPION）对比了阿达木单抗和甲氨蝶呤以及安慰剂治疗的安全性和疗效，共纳入了 271 名患者。患者分别接受了安慰剂治疗，或者 MTX 治疗，初始剂量为 7.5 mg，随后剂量逐步增加直至第 12 周达到最大剂量 25 mg，或者阿达木单抗治疗，初始剂量为 80 mg，随后每两周给以 40 mg（自首次给药后一周开始），持续 16 周。目前还没有比较阿达木单抗和 MTX 治疗超过 16 周的数据。接受 MTX 治疗的患者如果在第 8 周和/或 12 周达到至少 PASI50 应答，则不进一步增加用药剂量。所有治疗组别中，PASI 的平均基线值为 19.7，医师整体评估指标（PGA）的基线值范围从“轻度”（<1%）、“中度”（48%），“严重”（46%）至“非常严重”（6%）。

参与所有 2 期和 3 期银屑病研究的患者可进入一项扩展开放研究，在这项试验中患者至少额外接受 108 周的阿达木单抗治疗。

在银屑病研究 I 和 II 中，主要终点为第 16 周时达到 PASI75 应答的患者的比例（表 12 和 13）。

在银屑病研究 I 中，在第 33 周时达到 PASI75 应答且被重新随机分配为使用安慰剂的患者中，（有 28% 的患者“丧失充分应答”（以第 33 周至第 52 周的 PASI 评分判断，与基线相比 PASI 改善低于 50%，且与第 33 周相比，PASI 评分至少增加 6 分），而在继续使用阿达木单抗治疗的患者中，只有 5% 的患者“丧失充分应答”，两者比较 p<0.001，在那些被重新随机分配为使用安慰剂治疗而丧失充分应答，但随后加入了扩展开放研究的患者中，在重新接受阿达木单抗治疗的第 12 和 24 周后，重新获得 PASI75 应答的比例分别为 38%（25/66）和 55%（36/66）。

在银屑病研究 I 中，共有 233 名在第 16 周和第 33 周达到 PASI75 应答的患者完成了 52 周的阿达木单抗持续治疗，并且在扩展开放研究中继续接受阿达木单抗治疗。在接受额外的 108 周（总共 160 周）开放性治疗后，这些患者中达到 PASI75 和 PGA 清除/极轻度应答的比例分别为 74.7% 和 59.0%。而如果将那些因不良事件、缺乏疗效或药物剂量增加而退出研究的患者视为无应答者，则那些接受额外的 108 周（共 160 周）开放性治疗的患者的 PASI75 和 PGA 清除/极轻度应答的比例分别为 69.6% 和 55.7%。

在一项扩展开放研究中，共有 347 名稳定应答者加入了停药和再用药评估。在停药期间，患者的银屑病症状随时间推移而复发，中位复发（PGA 转为“中度”或更严重）时间约为 5 个月。但没有患者在停药期间出现反弹。无论在停药期间是否复发，在进入再用药期的 285 名患者中，76.5% 的患者（218/285）在重新接受阿达木单抗治疗 16 周后达到 PGA 清除/极轻度应答（在停药期间复发和未复发的患者获得应答的比例分别为 69.1%[123/1781 和 8.8%95/107]）。再用药期的安全性特征和停药前相似。

与安慰剂（研究 I 和 II）或甲氨蝶呤（研究 II）相比，应用阿达木单抗的患者在第 16 周时的 DLQI（皮肤病生活质量指数）较基线出现了显著改善。在研究中，与安慰剂相比，阿达木单抗治疗患者的 SF-36 的生理和心理健康分值也出现了显著的改善。

在一项扩展开放研究中，对那些由于 PASI 应答低于 50% 而将阿达木单抗用药剂量从每两周 40 mg 增加至每周 40 mg 的患者进行了评估，结果发现分别有 26.4%（92/349）和 37.8%（132/349）的患者，在剂量增加 12 周和 24 周后达到了 PASI75 应答。

银屑病研究 III（REACH）在 72 名中重度慢性斑块状银屑病合并手/足部银屑病的患者中比较了阿达木单抗与安慰剂的疗效和安全性。患者接受连续 16 周的阿达木单抗治疗（首剂 80 mg，自首次给药后一周开始每两周 40 mg），或安慰剂治疗。在第 16 周时，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受阿达木单抗治疗的患者手和/或足的 PGA 达到清除/极轻度的比例较高，两组差异存在统计学意义（30.6%vs4.3%[P = 0.014]）。

银屑病研究 V 对比了阿达木单抗和安慰剂治疗 217 名成年中重度银屑甲患者的有效性和安全性。患者接受初始剂量为 80 mg 阿达木单抗，然后每两周给予给 40 mg 阿达木单抗（首次给药后第一周开始），或安慰剂治疗，持续 26 周，随后是接受阿达木单抗 26 周的开放性治疗。银屑甲评估包括改良的银屑甲严重程度指数（mNAPSI）、银屑甲医师整体评估（PAG-F）和银屑甲严重程度指数（NAPSI）（参见表 14）。在皮损程度不同的银屑甲患者（BSA ≥ 10%[60% 的患者]和 BSA<10% 和 ≥ 5%[40% 的患者]）中，阿达木单抗均显示了治疗获益。

表 14. 银屑病研究 IV 的第 16 周、第 26 周、第 52 周疗效结果

与接受安慰剂的患者相比，接受阿达木单抗治疗的患者第 26 周的 DLQI 显示出统计学意义的改善。

原研药在中国开展的临床试验：

在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中，对 425 名对至少一种系统治疗（包括环孢素、甲氨蝶呤或光化学疗法 PUVA）疗效不佳，或有禁忌，或不耐受的中国成人中重度慢性斑块状银屑病患者进行了研究。研究包括初始 12 周的双盲、安慰剂对照治疗期，入组患者按照 4：1 的比例随机分配接受每隔一周 40 mg 阿达木单抗或相匹配的安慰剂治疗。所有治疗组别中，PAS 的平均基线值为 27.7，DLQI（皮肤病生活质量指数）的平均基线值为 14.5，医师整体评估指标（PGA）的基线值范围从“中度”（63.8% 的受试者）、“显著”（32.5%）至“重度”（3.8%）。

阿达木单抗每隔一周 40 mg 给药组第 12 周时达到主要终点（即 PASI75）的患者比例（77.8%）显著高于安慰剂组（1.5%）（P<0.001）。此外，对于阿达木单抗组的次要终点指标，例如，PGA 的清除或降低、PASI90、PASI100、DLQI 以及 SF-36 的生理和心理健康分值，在接受阿达木单抗治疗的患者中达到应答的患者比例显著高于接受安慰剂治疗的患者。患者将继续参与开放性研究接受阿达木单抗每隔一周给药至第 24 周。在开放性研究阶段，先前在双盲期接受阿达木单抗治疗的患者在 24 周内稳定维持了应答率，在双盲期接受安慰剂治疗的患者其应答率上升至与阿达木单抗治疗组一致。

儿童斑块状银屑病

国外儿童临床试验：

针对局部治疗和日光疗法或光疗控制不佳的 114 名 4 岁以上的儿童重度慢性斑块状银屑病患者（根据医师整体评估指标（PGA） ≥ 4 或受累面积>20% 体表面积（BSA）或受累面积>10%BSA 的极厚皮损感者具有临床意义的面部、生殖器或手足银屑病且（银屑病面积和严重指数）PASI ≥ 20 或 ≥ 10）中进行的随机、双盲、对照研究对本品疗效进行了评估。

患者分组：每两周接受 0.8 mg/kg（最大剂量 40 mg）阿达木单抗、每两周接受 0.4 mg/kg（最大剂量 20 mg）阿达木单抗、或每周接受甲氨蝶呤 MTX0.1-0.4 mg/kg（最大剂量 25 mg）。第 16 周，相比于随机至每两周 0.4 mg/kg 或 MTX 的患者，随机至阿达木单抗 0.8 mg/kg 组中，有更多名患者出现有效应答（e.g.，PASI75）。

达到 PASI75 或 PGA 清除或极轻度的患者退出治疗至多达 36 周，监测患者的疾病控制是否损失（即，PGA 变差至少 2 级）。之后，患者接受为期 16 周的阿达木单抗每两周 0.8 mg/kg 再治疗，再治疗期间观察到的应答率与先前双盲阶段相似。PASI75 应答的患者为 78.9%（15/19 名受试者），PGA 清除或极轻度为 52.6%（10/19 名受试者）。

在研究开放性阶段，PASI75 和 PGA 清除或极轻度应答在额外 52 周中保持不变，未发现新的安全性风险。

克罗恩病（CD）

国外临床试验：

随机、双盲、安慰剂对照的研究中，共对超过 1500 例中重度活动性克罗恩病（克罗恩病活动性指数（CDAI） ≥ 220 和 ≤ 450）的患者进行了阿达木单抗疗效和安全性的评价。研究中，允许使用稳定剂量的氨基水杨酸、糖皮质激素和/或免疫调节剂，有 80% 的患者继续使用上述至少一种药物。

两项研究-CD 研究 I（CLASSIC I）和 CD 研究 II（GAIN）对诱导临床缓解（定义为 CDAI<150）进行了评价。CD 研究 I 中，299 例从未使用过 TNF 拮抗剂的患者被随机分配至以下四个治疗组：第 0 周和第 2 周给予安慰剂；第 0 周给予 160 mg、第 2 周给予 80 mg 阿达木单抗；第 0 周给予 80 mg、第 2 周给予 40 mg 阿达木单抗；第 0 周给予 40 mg、第 2 周给予 20 mg 阿达木单抗。CD 研究‖中，325 例对英夫利西单抗失去应答或不耐受的患者被随机分配接受第 0 周 160 mg、第 2 周 80 mg 阿达木单抗或者安慰剂。原发无应答的患者被排除，未进一步评价。

CD 研究 III（CHARM）评价了维持临床缓解。CD 研究 III 中，854 例患者接受了第 0 周 80 mg、第 2 周 40 mg 阿达木单抗的开放治疗。第 4 周，将所有的患者随机分配至为期 56 周的不同组别中，分别为每两周一次 40 mg、每周一次 40 mg 或安慰剂组。按第 4 周是否获得临床应答（CDAI 下降 ≥ 70）进行分层，单独分析。第 8 周后允许糖皮质激素逐渐减量。

表 16 中列出了 CD 研究 I 和 CD 研究 II 中诱导临床缓解率和应答率。

CD 研究 III 中，在第 4 周，有 58% 的患者（499/854）出现了临床应答并进入主要分析。第 4 周出现临床应答的患者中，有 48% 曾经接受过另一种抗 TNF 治疗。表 17 列出了维持临床缓解率和应答率。无论之前是否接受过 TNF 拮抗剂，临床缓解的结果保持相对稳定。

第 56 周，与安慰剂相比，接受阿达木单抗治疗的受试者出现疾病相关住院和手术明显降低。

第 4 周没有出现应答的患者中，有 43% 接受阿达木单抗治疗的患者在第 12 周出现了应答，而接受安慰剂治疗的患者为 30%。这一结果表明，第 4 周没有出现治疗应答的患者，可以通过继续维持治疗至 12 周获益。在 12 周以后继续治疗没有进一步显著增加应答。

来自 CD 研究 I 的 276 例患者中的 117 例和来自 CD 研究 II 和 III 的 777 例患者中的 272 例患者接受了至少为期 3 年的开放性阿达木单抗治疗。分别有 88 例和 189 例患者维持临床缓解，102 例和 233 例患者维持临床应答（CR-100）。

生命质量：CD 研究 I 和 CD 研究 II 的第 4 周，与安慰剂组患者相比，使用 80/40 mg 和 160/80 mg 阿达木单抗患者的疾病特异性炎症性肠病问卷（IBDQ）评分显著改善，并且在 CD 研究 III 的第 26 和 56 周，与使用安慰剂的患者相比，使用阿达木单抗的治疗组别中也观察到该结果。

原研药在中国开展的临床试验：

在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，对 205 例伴有高敏 C 反应蛋白水平升高（ ≥ 3 mg/L）的中重度（CDAI 评分 ≥ 220 和 ≤ 450）活动性克罗恩病患者进行了评价，入选患者对现有糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗效果不充分、既往治疗失败或不耐受且既往未经过抗 TNF 治疗。基线时，平均 CDAI 评分 273，30.7% 的患者伴随使用糖皮质激素，61.5% 的患者伴随使用免疫抑制剂。按照 1：1 的比例随机分配到两个治疗组：在第 0 周时接受 160 mg，在第 2 周接受 80 mg，在第 4 和 6 周接受 40 mg 阿达木单抗；或者在第 0 和 2 周时接受安慰剂，在第 4 周接受 160 mg 第 6 周接受 80 mg 阿达木单抗。在第 8 周时，所有患者进人开放期、接受阿达木单抗每两周一次 40 mg 至第 24 周。第 12 周或之后应答不足者可以增加剂量至每两周一次 80 mg。

结果，在第 4 周时，阿达木单抗治疗组中达到临床缓解（CDAI<150）的受试者比例在统计学上显著高于安慰剂组（阿达木单抗组中为 37，3%vs.安慰剂组中为 68%；P ≤ 0.001）。在第 8 周达到了临床应答（与基线相比 CDAI 下降 ≥ 70 分）的受试者中，有 64.6%（93/144）在第 26 周达到临床缓解；对于在基线时正在接受糖皮质激素的受试者，62.8% 的受试者在第 26 周时达到了无激素临床缓解。

中国克罗恩病临床试验周期仅 26 周，目前尚缺少中国克罗恩病患者更长时间的有效性和安全性数据。

儿童克罗恩病

国外儿童临床试验：

一项多中心随机、双盲临床试验中，根据体重（<40 kg 或 ≥ 40 kg）调整给药剂量，对 192 例、年龄 6 至 17 岁（包括 6 岁和 17 岁）中重度儿童克罗恩病（定义为儿童克罗恩病活动指数（PCDAI）评分>30）受试者进行阿达木单拉诱导和推持治疗的疗效和安全性评价。受试者必须是经传统治疗（包括糖皮质激素和/或免疫调节剂）失败的克罗恩病患者，也可以既往英夫利西单抗无应答或不耐受。

所有受试者接受开放性诱导治疗，给药剂量基于其基线体重：对体重 ≥ 40 kg 的受试者，第 0 周给药剂量为 160 mg，第 2 周给药剂量为 80 mg；对体重<40 kg 的受试者，给药剂量分别为 80 mg 和 40 mg。

在第 4 周，受试者基于当时体重按 1：1 随机进入低剂量组或标准剂量组给予维持治疗方案（见表 18）。

疗效结果

该研究的主要终点为第 26 周临床缓解（定义为 PCDAI 评分 ≤ 10）。

临床缓解和临床应答率详见表 19，临床应答定义为 PCDAI 评分较基线下降至少 15 分。停用糖皮质激素或免疫调节剂的比率详见表 20。

两个治疗组中均观察到从基线至第 26 周和 52 周体重指数和身高速度具有统计学意义地增长（改善）。

两个治疗组中也观察到生命质量参数（包括 IMPACTIII）与基线相比具有统计学和临床上的显著改善。

儿童 CD 研究中的 100 例患者（n = 100）继续参加开放性长期扩展研究。经过 5 年的阿达木单抗治疗后，50 例继续留在研究的患者中根据 PCDAI，74.0%（37/50）的患者持续临床缓解，92.0%（46/50）持续临床应答。

葡萄膜炎（UV）

国外临床试验：

在两项随机，双盲，安慰剂对照研究（UVI 和 UVII）中，对阿达木单抗的安全性和有效性进行了评估，其中包括成年非感染性中、后和全葡萄膜炎患者，不包括单纯性前葡萄膜炎患者。患者接受初始剂量为 80 mg 的安慰剂或阿达木单抗，然后在初始剂量后一周开始每隔一周接受 40 mg。两项研究的主要疗效终点均为“治疗失败时间”。

治疗失败是一个多因素的结果，定义为新发炎性脉络膜视网膜和/或炎性视网膜血管病变的发展，前房（AC）细胞等级或玻璃体浑浊（VH）等级的增加或最佳矫正视力的下降（BCVA）。

研究 UVI 评估了 217 名活动性葡萄膜炎患者，同时接受糖皮质激素治疗（口服强的松，剂量为 10 至 60 mg/天）。在研究开始时，所有患者均接受标准剂量的强的松 60 mg/天，随后采用强制性减量时间表，并在第 15 周时完全停用糖皮质激素。

研究 UVII 评估了 226 名接受糖皮质激素治疗的非活动性葡萄膜炎患者（口服强的松 10 至 35 mg/天）以控制其疾病。随后患者接受强制性减量治疗，并在第 19 周时完全停用糖皮质激素。

临床效应

两项研究的结果显示，与安慰剂组相比，阿达木单抗组治疗失败的风险在统计学上显著降低。在这两项研究中，主要终点的所有组成部分都是阿达木单抗组和安慰剂组之间总体差异的累积原因。

毒理研究

遗传毒性：单剂量毒性研究、重复剂量毒性研究以及遗传毒性研究均没有发现阿达木单抗可能对人体产生特殊的危害。

生殖毒性：在食蟹猴胚胎一胎仔发育/围产期发有毒性研究中阿达木单抗剂量达到 30 和 100 mg/kg/周（每组 9-17 只猴）时，没有对胎仔造成危害。

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