酮咯酸氨丁三醇注射液（科多）

主要成份：酮咯酸氨丁三醇

辅料成份：氯化钠、氢氧化钠、磷酸二氢钾

化学名称为：(±)-5-苯甲酰-2,3-二氢-1 H-吡呤-1-羧酸与 2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇[1:1]的复合物

化学结构式：

分子式：C₁₅H₁₃NO₃.C₄H₁₁NO₃

分子量：376.40

1 mL：30 mg

1. 活动性消化性溃疡、近期出现过胃肠道出血或穿孔的患者或有消化性溃疡或胃肠道出血病史的患者禁用本品。

2. 肾功能损伤及血容不足引起肾功能衰竭的患者禁用本品。

3. 临产、分娩妇女及哺乳期妇女禁用本品。

4. 有酮咯酸氨丁三醇过敏史及对阿司匹林或其他非甾体抗炎药过敏的患者禁用本品。

5. 本品禁用于大型手术前的止痛预防或手术中止痛，及需紧急止血时的手术中；因为受手术中止血的限制有增加出血的危险性。

6. 本品有抑制血小板功能，疑有或确诊有脑血管出血，有出血倾向、止血不完全和高危的出血患者禁用本品。

7. 由于非甾体抗炎药产生的严重副作用有累积的可能性，故本品禁与 5-氨基水杨酸或其他非甾体抗炎药并用。

8. 本品禁与硫酸吗啡、盐酸杜冷丁、盐酸异丙嗪或安泰乐于小容器（如注射器）内混合，否则会导致酮咯酸析出。

9. 本品禁与丙磺舒并用。

10. 重度心力衰竭患者。

警告

本品是一种非甾体抗炎药，适用于中重度急性疼痛的短期治疗，成人治疗期一般不超过 5 天，因此，不适用于轻度或慢性疼痛的治疗。本品为强力非甾体抗炎止痛药，与其他非甾体抗炎止痛药一样，其应用具有危险性，使用时有产生严重不良反应的可能，尤其是在用药不当的情况下。超过推荐剂量大剂量使用本品不会收到更好的疗效，反而会增加本品不良反应的程度。

对胃肠道影响：本品使用过程中可能出现严重的胃肠道副反应，如出血、溃疡和穿孔等症状。且胃肠道副反应的发生率和严重性随用药剂量的增大和给药时间的延长而增加。尚无研究结果显示有哪一类人群使用非甾体抗炎药无消化性溃疡或出血的危险。售后调研表明老年人用酮咯酸氨丁三醇，胃肠道溃疡、出血和穿孔的危险性更高。

对肾脏影响：肾功能损伤及血容减失引起肾功能衰竭的患者禁用本品。

出血的危险性：本品有抑制血小板功能，疑有或确诊有脑血管出血，有出血倾向、止血不完全和高危的出血患者禁用。大手术前止痛预防、需紧急止血时的手术中禁用。

过敏性：由于使用酮咯酸氨丁三醇的患者出现过从支气管痉挛到过敏性休克等过敏性反应，因此首次注射酮咯酸氨丁三醇（静注/肌注）时有必要采用适当的抗过敏措施，有酮咯酸氨丁三醇过敏史、对阿司匹林或其他非甾体抗炎药过敏的患者禁用。

临产、分娩妇女和哺乳期妇女：由于酮咯酸氨丁三醇会影响胎动和子宫收缩，因此禁用于临产和分娩妇女；本品的前列腺素合成抑制作用对新生儿存在潜在的不良影响，故忌用于哺乳期妇女。

与非甾体抗炎药的联合用药：由于非甾体抗炎药产生的严重副作用有累积的可能性，故本品不宜与 5-氨基水杨酸或其他非甾体抗炎药并用。

用法用量：本品仅适用于静注或肌注的继续及配合治疗。鉴于其有可能会使不良反应加剧，本品静注或肌注和口服给药的持续时间不能超过 5 天。

特殊人群：对以下患者给药时需调整剂量：年龄大于 65 周岁或体重低于 50 kg 的患者及血清肌酐含量增高的患者，日总剂量应不超过 60 mg。本品对小儿仅以静注/肌注方式单次给药，肌注剂量不超过 30 mg，静注不超过 15 mg。

注意 1. 避免与其他非甾体抗炎药，包括选择性 COX-2 抑制剂合并用药。

2. 根据控制症状的需要，在最短时间治疗内使用最低有效剂量，可以使不良反应降到最低。

3. 在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都有可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。既往有胃肠道病史（溃疡性大肠炎、克隆氏病）的患者应谨慎使用非甾体抗炎药，以免使病情恶化。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时，应停药。老年患者使用非甾体抗炎药出血不良反应的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。

4. 针对多种 COX-2 选择性或非选择性 NSAIDs 药物持续时间达 3 年的临床试验显示，本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。所有的 NSAIDs，包括 COX-2 选择性或非选择性药物，可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大。即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。

5. 和所有非甾体抗炎药（NSAIDs）一样，本品可导致新发高血压或使已有的高血压症状加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用非甾体抗炎药（NSAIDs）时，可能会影响这些药物的疗效。高血压病患者应慎用非甾体抗炎药（NSAIDs），包括本品。在开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。

6. NSAIDs，包括本品可能引起致命的、严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎、Stevens Johnson 综合征（SJS）和中毒性表皮坏死溶解症（TEN）。这些严重事件可在没有征兆的情况下出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征，在第一次出现皮肤皮疹或过敏反应的其他征象时，应停用本品。

7. 肝功能损伤或有肝病史的病人慎用。本品可能会引起肝酶升高，肝功能不良的病人使用本品有进一步增加肝脏反应的可能性。患者使用本品期间若出现肝功能异常应立即停止用药。

8. 使用本品还可能出现体液潴留、水肿、氯化钠潴留、少尿、血清尿素氮和肌酐升高等症状，故心脏代偿失调、高血压或有相似症状的患者应慎用。

9. 应用本品期间应密切观察患者反应，定期检查血象和出血、凝血时间、肾功能等，成年患者连续给药不得超过 5 天。

酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体类抗炎药，能抑制前列腺素生物合成，生物活性与其 S-型有关。动物研究显示酮咯酸氨丁三醇有镇痛作用，无镇静或抗焦虑作用。

本品主要组分酮咯酸氨丁三醇是由左旋、右旋异构体组成的消旋体，其右旋 S（ + ）异构体具有止痛作用。对酮咯酸氨丁三醇药代动力学特性的比较研究结果表明，对成人而言，其口服、肌注的生物利用度等同于静注。成人以推荐剂量按不同给药途径单剂量给药时，口服、肌注和静注的体内清除率不变。这表明成人单次和多次口服、肌注和静注给药，其药代动力学呈线形。加大给药剂量，体内血药浓度随之呈线性递增。吸收：本品口服吸收率可达 100%。但高脂食物能影响本品的口服吸收，使其血浆峰浓度降低，并使达峰时间推迟约 1 小时；制剂不影响本品的吸收。分布：本品吸收后与血清蛋白结合率较高，在治疗浓度时可达 99%。本品单剂量给药后，最大分布容积（Vβ）为 13L。代谢：本品主要经肝脏代谢。排泄：本品主要经肾脏排泄；大约给药剂量 92% 的药物经肾随尿液排出，其中 40% 为代谢物，60% 为酮咯酸原形物。还有大约给药剂量 6% 的药物自粪便中排泄。研究表明，正常成人（n = 37）静注 30 mg 酮咯酸氨丁三醇的总清除率为 0.030（0.017-0.051）L/h/kg。酮咯酸氨丁三醇左旋异构体的清除率比右旋异构体快 2 倍，且清除率与给药途径无关。这意味着左右旋异构体血浆浓度比值将随时间的推移而下降。在体内左右旋异构体之间，其构型几乎不能相互转换。酮咯酸氨丁三醇异构体的半衰期约为 2.5 小时（SD±0.4），右旋异构体的半衰期约为 5 小时（SD±1.7），消旋体的半衰在 5-6 小时范围内。积蓄：本品对健康人群（n = 13）的实验表明，本品按临床推荐剂量每隔 6 小时静注给药一次，连续 5 天，其在第 4 次给药后即可达到稳态血药浓度，C_max在第 1 天和第 5 天的无明显差异。尚无特殊人群（老年患者、小儿、肾功能衰竭或肝病患者）药物积蓄研究报道。特殊人群的药代动力学老年患者：仅根据单剂量给药研究数据，老年人（65-78 岁）酮咯酸氨丁三醇消旋体的半衰期比年轻健康志愿者（24-35 岁）长 5-7 小时。两组人群的 C_max几乎无差异。儿童：给予 10 名 4-8 岁儿童单剂量静注酮咯酸氨丁三醇（0.5 mg/kg），平均半衰期为 6 小时（3.5-10 小时）。儿科病人酮咯酸的分布容积和清除率相当于成年人的 2 倍。尚无儿科病人肌内注射酮咯酸氨丁三醇的药动学研究数据。肾功能不全患者：仅根据单剂量给药研究数据，肾损伤病人酮咯酸氨丁三醇半衰期为 6-19 小时，其肾损伤程度决定本品的半衰期长短。肝功能不全：7 名肝病患者酮咯酸氨丁三醇半衰期、AUC 和 C_max值与健康志愿者相比较没有明显不同。临床用药研究成年病人：对普通外科手术（矫形外科、妇产科和开腹手术）和口腔外科手术（智牙拔除术）具中度至重度疼痛的患者，采用双盲、单-重复给药、平行设计，研究肌内注射、静脉注射和口服酮咯酸氨丁三醇的术后止痛效果。对照组选用哌替啶或吗啡肌注，或直接通过 PCA 泵静注。结果如下：接受短期治疗的患者，肌内注射酮咯酸氨丁三醇或吗啡 3 天（少数病人 5 天），酮咯酸氨丁三醇 30 mg 的止痛疗效介于吗啡 6 mg 和 12 mg 之间，在肌内注射酮咯酸氨丁三醇的第一个小时开始产生止痛作用。根据需要静注酮咯酸氨丁三醇时，其 30 mg 的止痛效果等同于一次或两次静注吗啡 4 mg。且酮咯酸氨丁三醇比对照药哌替啶或吗啡的作用时间更长。很少有临床对照试验连续 5 天静注酮咯酸氨丁三醇，因大部分患者只给药 3 天或更少。静注酮咯酸氨丁三醇的不良反应与肌注相似，因为两种给药途径的药代动力学和生物等效性（AUC、清除率、血浆半衰期）相似。儿科病人：儿科病人单剂量肌注或静注酮咯酸氨丁三醇与安慰组相比较，可减少阿片类止痛药的用量。这证实了酮咯酸对儿科病人具有止痛疗效。联合阿片类药物的临床研究临床研究表明，酮咯酸氨丁三醇与阿片类药物联合用药，用于手术后疼痛的治疗时，可大大减少阿片类药物的用量，且联合用药止痛效果更明显。这种联合用药对可能有阿片类药物并发症的病人是有效的。

遗传毒性：酮咯酸氨丁三醇 Ames 试验、程序外 DNA 合成与修复试验、正向突变试验、小鼠微核试验结果阴性，中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果阳性。

生殖毒性：雄性和雌性大鼠分别经口给予酮咯酸氨丁三醇 9 mg/kg（人 AUC 的 0.9 倍）和 16 mg/kg（人 AUC 的 1.6 倍）对生育力未见损害。家兔和大鼠在致畸敏感期经口给予酮咯酸氨丁三醇 3.6 mg/kg（人 AUC 的 0.37 倍）和 10 mg/kg（人 AUC 的 1.0 倍），未见胎仔致畸作用。大鼠围产期经口给予酮咯酸氨丁三醇 1.5 mg/kg（人 AUC 的 0.14 倍）引起难产，幼仔死亡率较高。

致癌性：小鼠经口给予酮咯酸氨丁三醇 2 mg/kg/天连续 18 个月，大鼠经口给予 5 mg/kg/天连续 24 个月，未见致癌性。