斯皮仁诺（伊曲康唑注射液）

伊曲康唑注射液：25 ml：0.25 g

氯化钠注射液：50 ml：0.45 g(0.9%)

药物治疗学分类：J02A C02（系统性抗真菌药，三唑类衍生物）。

伊曲康唑是三唑类衍生物，具有广谱抗真菌活性。

体外试验显示伊曲康唑在常规剂量范围( ≤ 0.025 μg/ml 至 0.8 μg/ml)内可抑制多种人体致病真菌的生长，这些真菌包括：

对健康受试者和患者进行了单剂量和多剂量给药，对特殊人群进行了单剂量给药，以研究伊曲康唑静脉给药的药代动力学特性。

本品多剂量给药的药代动力学研究：第 1-2 日，每日 2 次，每次 1 个小时静滴 200 mg 伊曲康唑。第 3-7 日，每日 1 次，每次 1 个小时静滴 200 mg 伊曲康唑。

为增加伊曲康唑的溶解度，每 200 mg 静脉给药剂量的本品含 8 g 羟丙基-β-环糊精。其药代动力学特性如下所述。

伊曲康唑在 1 小时静滴给药的末期达到血浆浓度峰值。

伊曲康唑主要在肝脏代谢，生成多种代谢产物。主要代谢产物为羟基伊曲康唑，该产物在体外试验中显示了与伊曲康唑相当的抗真菌活性，其血浆浓度谷值为原形药物的 2 倍。伊曲康唑的药代动力学特性呈菲线性，因此重复给药后可出现血浆中药物蓄积。伊曲康唑和羟基伊曲康唑的稳态浓度可分别于第 4 次和第 7 次给予伊曲康唑注射液后获得。健康受试者第 4 次给予伊曲康唑注射液 200 mg 后，伊曲康唑和羟基伊曲康唑的平均血药浓度峰值分别为 3021 ng/ml 和 1450 ng/ml，平均血浆浓度谷值分别为 523 ng/ml 和 959 ng/ml。静脉给药后，伊曲康唑的平均血浆清除率为 278 ml/min。稳态时，伊曲康唑的平均半衰期约为 35 小时。

伊曲康唑的血浆蛋白结合率较高(99.8%)，主要是与白蛋白结合，羟基代谢产物的蛋白结合率为 99.6%。伊曲康唑与脂质具有很高的亲和力，血浆中仅有 0.2% 的伊曲康唑以游离形式存在。伊曲康唑的表观分布容积较高(＞700L)，表明其组织分布广泛，在肺、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾和肌肉中的药物浓度比相应的血浆药物浓度高 2-3 倍，而角质层和皮肤中的药物浓度比相应的血浆药物浓度高 4 倍，脑中的药物浓度与血浆药物浓度相当。

伊曲康唑主要在肝脏代谢成多种代谢产物。经体外试验显示，CYP3A4 是参与伊曲康唑代谢的主要酶。主要代谢产物为羟基伊曲康唑，该产物在体外试验中显示了与伊曲康唑相当的抗真菌活性，其血浆浓度谷值为原形药物的 2 倍。

静脉给药后，约为剂量 1% 以下的伊曲康唑及其活性代谢物羟基伊曲康唑经肾脏排泄。口服给予的伊曲康唑后，经粪便排泄的原形药物约为剂量的 3-18%。口服给药一周内，伊曲康唑主要以无活性的代谢产物经尿（约 35%）和粪便（约 54%）排泄。

尚未进行肝损害患者使用本品的研究。伊曲康唑绝大部分在肝脏代谢。12 例肝硬化患者和 6 例健康志愿者单剂量口服 100 mg 伊曲康唑胶囊，对以上两组患者的 Cmax，AUC 和伊曲康唑的半衰期进行对比。肝硬化患者的平均 Cmax 显著下降（下降 47%）。平均消除半衰期长于肝功能正常者（分别为 37 和 16 小时）。根据 AUC 值，肝硬化患者和健康志愿者伊曲康唑的总暴露量相似。尚无肝硬化患者长期使用伊曲康唑的数据。

经静脉给药的伊曲康唑少部分(＜1%)以原形药物经尿排泄。

单剂量静脉给药后，伊曲康唑在轻度(CrCI 50-79 ml/min)、中度(CrCI 20-49 ml/min)、重度(CrCl＜20 ml/min)肾损害患者体内的平均半衰期与健康受试者相似（肾损害患者平均值的范围为 42-49 小时；健康受试者为 48 小时）。根据 AUC 值，中度和重度肾损害患者伊曲康唑的总暴露量与肾功能正常者相比约下降 30% 和 40%。

尚无肾损害患者长期使用伊曲康唑的数据。血液透析对伊曲康唑和羟基伊曲康唑的半衰期和清除率无影响。

本品的辅料羟丙基-β-环糊精在肾功能正常患者体内的半衰期较短，为 1-2 小时，且持续每日给药后本品无蓄积。在健康受试者和中重度肾功能不全的患者体内，8 g 剂量的羟丙基-β-环糊精中的大部分经尿排泄。单剂量静脉给予伊曲康唑 200 mg 后，肾损害患者羟丙基-β-环糊精的清除率下降，导致其暴露量升高。轻度、中度和重度肾损害患者的半衰期升高，分别为正常值的 2、4、6 倍。此类患者接受连续给药至达稳态时，会导致羟丙基-β-环糊精的蓄积。羟丙基-β-环糊精可通过透析清除。

伊曲康唑的临床前安全性已经过一系列规范的研究得以证实。

在对小鼠、大鼠、豚鼠和犬进行的急性毒性研究中，已显示伊曲康唑的安全范围较广。对大鼠和犬进行的亚长期口服毒性研究显示了一些靶器官或组织（肾上腺皮质、肝脏和单核吞噬细胞系统）的存在，在另一些器官中出现了表现为黄色瘤的脂肪代谢性疾病。

在高剂量下，对肾上腺皮质的组织学研究显示了网状区和束状区出现伴有细胞肥大的可逆性肿大，有时伴随血管球区变薄。在高剂量下，还可观察到可逆性的肝脏变化：窦状细胞和肝细胞发生空泡样变化，后者的变化表明细胞功能发生障碍，但并未出现肝炎或肝细胞坏死。单核吞噬细胞系统的组织学改变主要为巨噬细胞的蛋白样物质在间质性组织内增加。

伊曲康唑未显示有致突变性。

在对大鼠和小鼠的研究中显示，伊曲康唑不是原发致癌物。但对雄性大鼠，观察到较高的软组织肿瘤发生率，其原因为结缔组织发生非肿瘤性慢性炎症反应，而导致结缔组织胆固醇水平升高和胆固醇蓄积。

尚无证据表明接受伊曲康唑的治疗对生殖能力有原发影响。在对大鼠和小鼠进行的大剂量研究中，可观察到与剂量相关的母体毒性、胚胎毒性、致畸性。大鼠的畸形包括主要骨骼缺陷，小鼠的畸形包括脑膨出和巨舌症。

在长期给药的幼犬中，观察到全身性骨密度降低。

在对大鼠进行的 3 项毒理学研究中，伊曲康唑可引起骨骼缺陷，包括骨板活动度降低、大骨骼密质区变薄和骨骼脆性增加。

用小鼠、大鼠和犬进行的单剂量毒理试验显示，羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)静脉给药后的安全范围广。在一些亚长期毒理试验中，大多数影响（泌尿道组织学改变、单核巨嗜细胞系统激活）均可被个体承受并恢复。

在 25 倍于人体使用剂量时，羟丙基-β-环糊精可产生轻微的肝脏变化。羟丙基-β-环糊精无生殖毒性，无直接的胚胎毒性，无致畸性。根据化学结构特点，羟丙基-β-环糊精亦不会产生基因毒性。在体内、外进行的 DNA 损害、基因突变和染色体突变等试验中，未显示羟丙基-β-环糊精有基因毒性。

伊曲康唑注射液含有辅料羟丙基-β-环糊精，在一项大鼠的致癌性研究中曾出现胰腺癌，但在相似的小鼠致癌性研究中并未观察到同样现象。而且这些现象的临床相关性尚不明确。