恒曲（海曲泊帕乙醇胺片）

按 C₂₅H₂₂N₄O₅计（1）2.5 mg；（2）3.75 mg；（3）5 mg。

临床试验经验

海曲泊帕乙醇胺的安全性特征总结数据来自 2 项在 ITP 患者中的 I 期临床试验（SHR-TPOP l d、HR-TPO-l e-ITP）、1 项在 SAA 患者中的 II 期临床试验（HR-TPO-SAA-II）和 1 项 ITP 患者中的 III 期临床试验（HR-TPO-III-ITP）。共计 526 例患者接受海曲泊帕乙醇胺给药，其中 ITP 患者 471 例（89.5%），SAA 患者 55 例（10.5%）。 

接受海曲泊帕乙醇胺给药的 526 例患者中所有级别的不良反应发生率为 52.3%，常见不良反应（发生率 ≥ 3%）包括：丙氨酸氨基转移酶升高（11.2%），天门冬氨酸氨基转移酶升高（10.6%），血小板计数升高（8.9%），血乳酸脱氢酶升高（8.6%），血胆红素升高（4.8%），γ-谷氨酰转移酶升高（3.8%），头痛（3.4%）和血碱性磷酸酶升高（3.0%）。 

研究中所报告的大多数不良反应的严重程度均为轻中度。重度不良反应的发生率为 1.3%，包括：丙氨酸氨基转移酶升高（0.6%），血小板计数升高（0.4%），天门冬氨酸氨基转移酶升高（0.4%），血胆红素升高（0.2%），结合胆红素升高（0.2%），血非结合胆红素升高（0.2%），γ-谷氨酰转移酶升高（0.2%），高尿酸血症（0.2%），急性心肌梗死（0.2%）和贫血（0.2%）。 

免疫性血小板减少症

在 ITP 患者中共进行过 3 项临床试验，其中 1 项 III 期临床试验（HR-TPO-III-ITP）分为四个阶段：10 周随机、双盲、安慰剂对照期（第一阶段），14 周开放、阳性药对照期（第二阶段），撤药期（第三阶段）和 24 周延长期（第四阶段）。 

共 471 例 ITP 患者接受过海曲泊帕乙醇胺治疗，其中 340 例患者接受了 24 周治疗，258 例患者接受了 48 周治疗。表 4 按照系统器官分类和发生率列出了接受海曲泊帕乙醇胺治疗的 ITP 患者中观察到的常见不良反应（发生率 ≥ 3%）。 

研究中所报告的大多数不良反应的严重程度均为轻中度。重度不良反应的发生事为 1.3%，包括：丙氨酸氨基转移酶升高（0.6%），血小板计数升高（0.4%），天门冬氨酸氨基转移酶升高（0.4%），结合胆红素升高（0.2%），血胆红素升高（0.2%），血非结合胆红素升高（0.2%），高尿酸血症（0.2%），急性心肌梗死（0.2%）和贫血（0.2%）。 

再生障碍性贫血

一项在 SAA 患者中的 II 期单臂临床试验中，纳入了 55 例年龄在 19-65 岁的患者，其中 61.8% 为男性，有 49 例患者至少完成了 18 周给药，30 例患者完成了 52 周给药。表 5 按照系统器官分类和发生率列出了接受海曲泊帕乙醇胺治疗的 SAA 患者中观察到的常见不良反应（发生率 ≥ 3%）。 

研究中所报告的大多数不良反应的严重程度均为轻中度。重度不良反应的发生率为 1.8%，为γ-谷氨酰转移酶升高。 

特定药物不良反应

血栓形成/血栓栓塞并发症

在所有 ITP 患者临床试验中（N = 471），共 3 例患者发生与药物相关的血栓类不良事件，分别为急性心肌梗死 1 例（0.2%），发生在使用海曲泊帕乙醇胺治疗后第 11 天，服药剂量为 5 mg 每日一次，事件发生时血小板计数为 417 × 10⁹/L；锁骨下静脉血栓形成 1 例（0.2%），发生在使用海曲泊帕乙醇胺治疗后第 22 周，服药剂量为 3.75 mg 每日一次，事件发生时血小板计数为 78 × 10⁹/L；腔隙性脑梗死 1 例（0.2%），发生在使用海曲泊帕乙醇胺治疗后约第 44 周，服药剂量为 2.5 mg 每日一次，事件发生前最近一次血小板计数为 79 × 10⁹/L。 

在 SAA 患者临床试验中（N = 55），未出现与药物相关的血栓类不良事件。 

肝毒性

在 ITP 患者 III 期临床试验中（N = 424），在与安慰剂对照研究期间，海曲泊帕乙醇胺组和安慰剂组与药物相关的丙氨酸氨基转移酶升高的发生率分别为 7.7% 和 9.4%，天门冬氨酸氨基转移酶升高的发生率分别为 7.4% 和 5.9%，血胆红素升高发生率为 2.1% 和 0%，结合胆红素升高发生率为 2.1% 和 2.4%，血非结合胆红素升高发生率为 1.8% 和 2.4%。上述不良事件均未导致患者永久停药。海曲泊帕乙醇胺组 1 例（0.3%）患者因 ALT 升高、AST 升高导致服药暂停，经治疗后肝酶恢复正常，可继续恢复海曲泊帕乙醇胺治疗。 

整个海曲泊帕乙醇胺治疗期间（N = 339，治疗约 48 周），1 例（0.3%）患者出现 ALT>3 倍正常值上限且胆红素>2 倍正常值上限，发生在使用海曲泊帕乙醇胺后约 6 个月时，给予保肝治疗后，肝功能恢复至基线水平。1 例（0.3%）患者出现 AST 升高>8 倍正常值上限，发生在使用海曲泊帕乙醇胺后约 2 个月时，停止使用海曲泊帕乙醇胺后，患者在 1 周后肝功能自行恢复正常。 

在 SAA 患者临床试验中（N = 55），与药物相关的丙氨酸氨基转移酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高的发生率均为 12.7%，其中 1 例（1.8%）患者出现 ALT>3 倍正常值上限且胆红素>2 倍正常值上限，发生在首次给药 5 个月后。与药物相关的血胆红素升高和结合胆红素升高的发生率分别为 3.6% 和 1.8%。上述事件严重程度均为轻中度，经药物治疗后均可恢复正常，未发生导致停药或研究药物减量的情况。 

骨髓网硬蛋白形成和骨髓纤维化风险

在所有 ITP 患者临床试验中（N = 471），基于骨髓活检中的骨髓纤维化评分结果，整个海曲泊帕乙醇胺治疗期间（治疗约 48 周），共有 3 例（0.6%）患者出现与药物相关的骨髓纤维化，均发生在使用海曲泊帕乙醇胺治疗约 14 周时，严重程度均为轻度，患者未进行干预治疗，并继续服用海曲泊帕乙醇胺。事件在约 6 个月后复查时自行恢复或缓解。 

在 SAA 患者临床试验中（N = 55），未出现与药物相关的骨髓网硬蛋白形成和骨髓纤维化。 

停药后血小板下降

在 ITP 患者期临床试验中（N = 424），194 例患者接受撒药研究（第三阶段），其中 171 例（88.1%）患者出现复发（复发定义为第三阶段至少一次血小板计数<30 × 10⁹/L，或血小板计数未<30 × 10⁹/L 但根据研究者判断需要提前加用海曲泊帕乙醇胺），复发的中位时间为 15 天，其中 54 例患者血小板低于基线水平。在撤药阶段，基于 WHO 出血评分，有 71 例（37.8%）患者有出血症状，其中 69 例为 1 级出血，未见 3-4 级出血。

对本品活性成分或任何辅料过敏者禁用。

海曲泊帕乙醇胺为口服可吸收的、小分子人血小板生成素（TPO）受体激动剂。在体外试验中，海曲泊帕乙醇胺可促进 TPO 受体依赖性的 32 D-MPL 细胞株的增殖，促进人脐带血 CD34 ⁺ 细胞的增殖和分化。

吸收

海曲泊帕口服给药后 7-8 小时达到峰浓度。健康人单次给药和多次给药后血药浓度-时间曲线均呈现双峰现象，即给药后 1-2 小时血药浓度首次达峰，在给药后 7-8 小时血药浓度第二次达峰。口服吸收受食物影响十分显著，给药与进食间隔时间越短，暴露量降低的程度越明显（参见【药物相互作用】）。 

分布

本品与人血浆蛋白结合率较高（>99%），与血细胞无显著结合。体外现有结果显示，本品是 BCRP 的底物，但不是 P-gp、OATP1B1 或 OATP1B3 的底物。 

代谢

本品的代谢主要通过肼键裂解、葡萄糖醛酸结合、乙酰化和丙酰化。在人体内的放射标记药物研究中，海曲泊帕乙醇胺约占血浆中总放射性碳 AUC_0-t的 24%，血浆中检测到的主要代谢产物为葡萄糖醛酸结合物 M5。肼键裂解产物以及裂解产物的次级代谢产物在粪和尿中被检测到。体外研究提示多种亚型的二磷酸尿苷葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1、1A3、1A4、1A6、1A9、2B7、2B15）参与了葡萄糖醛酸结合反应，胃肠道中的细菌可能参与了药物的肼键断裂反应。 

消除

本品吸收后被广泛代谢。其排泄的主要途径是通过粪便排出（89.05%），其中原形药物海曲泊帕乙醇胺约占给药剂量的 49.20%；其次是从尿中排出（8.62%），检测到的原形药物海曲泊帕乙醇胺占给药剂量 1.07%。血浆中海曲泊帕的消除半衰期约为 11.9-40.1 小时。

特殊患者人群

肝功能不全患者：

目前尚未针对肝功能不全患者进行单独的药代动力学研究。 

肾功能不全患者：

目前尚未针对肾功能不全患者进行单独的药代动力学研究。健康受试者口服[¹⁴C]标记海曲泊帕乙醇胺后，不足 10% 的放射性物质经尿排泄，提示肾脏排泄不是海曲泊帕乙醇胺的主要消除途径，推测肾功能损害对药物的暴露量影响有限。

ITP 患者中 III 期临床试验（HR-TPO-III-ITP）

本研究为在既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性原发免疫性血小板减少症（ITP）成人患者中进行的多中心、随机、对照 III 期临床试验。研究包含 10 周随机、双盲、安慰剂平行对照研究（第一阶段），有效性评估主要终点为服药 8 周血小板计数 ≥ 50 × 10⁹/L 的患者百分比。 

完成第一阶段随机、双盲、安慰剂平行对照研究后，未达到退出标准的患者可自愿参加 14 周的开放，阳性药对照阶段（第二阶段）；最多持续 6 周的撤药阶段（第三阶段），及 24 周单臂延伸阶段（第四阶段）。

共 424 例患者随机入组，入组患者分别分配到海曲泊帕乙醇胺 A 组（海曲泊帕乙醇胺起始剂量为 2.5 mg，N = 168）、海曲泊帕乙醇胺 B 组（海曲泊帕乙醇胺起始剂量为 5 mg，N = 171）、安慰剂 A 组（安慰剂起始剂量为 2.5 mg，N = 43）、以及安慰剂 B 组（安慰剂起始剂量为 5 mg，N = 42）。海曲泊帕乙醇胺 2.5 mg、5 mg 与安慰剂组基线血小板计数平均值相似（分别为 13.64 × 10⁹/L、13.67 × 10⁹/L 和 13.31 × 10⁹/L）。治疗期间根据血小板计数进行调整，最高给药剂量为 7.5 mg/日。服药 8 周后，接受海曲泊帕乙醇胺治疗的患者中，81.4% 的患者可达到稳定治疗剂量，其中 46.0% 的患者稳定在 ≥ 5 mg/日治疗剂量。 

有效性评估主要终点为第一阶段服药 8 周血小板计数 ≥ 50 × 10⁹/L 的患者百分比，海曲泊帕乙醇胺 2.5 mg 和 5 mg 组分别为 58.9% 和 64.3%，均显著高于安慰剂组（5.9%）（p<0.0001）。有效性评估次要终点结果见表 6。 

免疫抑制治疗疗效不佳的 SAA 研究（HR-TPO-SAA-II）

这是一项多中心、单臂、开放标签的 II 期临床试验，评价了海曲泊帕乙醇胺在免疫抑制治疗（IST）疗效不佳的重型再生障碍性贫血患者中的有效性和安全性。研究入组既往至少接受过一次标准 IST 治疗，基线血小板计数 ≤ 30 × 10⁹/L，且对前一次标准 IST 治疗反应不佳（定义为 IST 治疗 6 个月后未达到部分反应标准）的成人重型再生障碍性贫血患者。 

研究的主要疗效终点为治疗第 18 周时获得血液学应答的患者比例。血液学应答定义为至少达到以下三项中的一项：

1. 血小板较基线增加 ≥ 20 × 10⁹/L，或依赖血小板输注的患者至少连续 8 周不需输注血小板；

2. 血红蛋白较基线增加 ≥ 1.5 g/dL，或依赖红细胞输注的患者连续 8 周红细胞输注量减少 4 个单位及以上；

3. 中性粒细胞较基线增加一倍及以上或增加>0.5 × 10⁹/L，或依赖使用 G-CSF 的患者至少连续 2 周不再使用 G-CSF。 

共入组 55 例患者，中位年龄为 40.0 岁，年龄小于 65 岁占 98.2%。男性和女性分别占 61.8% 和 38.2%。基线时 ECOG 评分 0-1 分占 81.8%，既往接受标准 IST 治疗次数均为 1 次。其中 50 例（90.9%）为原发难治患者（定义为首次 IST 治疗 6 个月后未达到部分反应标准）。患者基线时血小板计数的中位数为 10.0 × 10⁹/L，血红蛋白的中位数为 6.4 g/dL，中性粒细胞的中位数为 0.69 × 10⁹/L。90.9% 的患者入组前依赖血小板输注，92.7% 的患者入组前依赖红细胞输注，52.7% 的患者入组前依赖使用 G-CSF。 

结果显示，18 周获得血液学应答的患者人数为 23 人，比例为 41.8%（95%Cl：28.7%，55.9%），其中获得一系应答的比例为 20.0%，两系应答的比例为 10.9%，三系应答比例为 10.9% 。

24 周获得血液学应答的患者人数为 24 人，比例为 43.6%（95%Cl：30.3%，57.7%），其中获得一系应答的比例为 23.6%，两系应答的比例为 3.6%，三系应答比例为 16.4%。24 人中有 22 人（91.7%）在 52 周仍维持血液学应答。 

对于研究期间获得血液学应答的患者，由于复发人数少，故中位缓解时间尚未达到。9 个月和 12 个月血液学缓解持续无复发生存率均为 82.2%（95%Cl：62.2%，92.2%）。 

研究期间 18.0% 的患者不再依赖血小板输注，27.5% 不再依赖红细胞输注，34.5% 不再依赖使用 G-CSF。 

基于上述 II 期单臂临床试验的结果附条件批准本适应症。该适应症的完全批准将取决于正在进行的确证性临床试验的结果。

因 TPO 受体独特的特异性，海曲泊帕乙醇胺不刺激大鼠、犬的血小板生成，因此，动物数据无法完全模拟海曲泊帕乙醇胺在人体中的作用。 

遗传毒性

海曲泊帕乙醇胺 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞基因突变试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。 

生殖毒性

生育力和早期胚胎发有毒性试验中，雄性大鼠于交配前 4 周至交配期结束、雌性大鼠于交配前 2 周至妊娠第 7 天经口给予海曲泊帕乙醇胺 10、50、200 mg/kg/天（以体表面积计，分别相当于 SAA 患者 15 mg/天剂量的 6.5、32、129 倍，相当于 ITP 患者 7.5 mg/天剂量的 13、64、258 倍），200 mg/kg/天剂量下精子活动度降低，雌鼠黄体数、着床数降低，活胎数降低，着床后丢失率增加，未见毒性反应剂量（NOAEL）为 50 mg/kg/天。 

胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠于妊娠第 6-15 天经口给予海曲泊帕乙醇胺 10、50、200 mg/kg/天（以 AUC 计，分别相当于 SAA 患者在 15 mg/天剂量时稳态暴露量的 1.5、38.2、128.6 倍，相当于 ITP 患者在 7.5 mg/天剂量时暴露量的 11.0、281.6、947.9 倍），200 mg/kg/天剂量下胎仔体重降低，未见致畸性。兔于妊娠第 6-19 天皮下注射给予海曲泊帕乙醇胺 0.5、2.5、7.5 mg/kg/天（以 AUC 计，相当于 SAA 患者在 15 mg/天剂量时稳态暴露量的 0.2、3 和 11 倍，相当于 ITP 患者在 7.5 mg/天剂量时暴露量的 1.8、19.7 和 81.2 倍），可见母体毒性，胎仔动脉分支异常发生率呈剂量相关性升高；兔活胎仔中可检测到药物，说明可通过胎盘屏障。 

围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期结束（哺乳第 21 天）经口给予海曲泊帕乙醇胺剂量达 50 mg/kg/天（以 AUC 计，相当于 SAA 患者在 15 mg/天剂量时稳态暴露量的 26 倍，相当于 ITP 患者在 7.5 mg/天剂量时暴露量的 189.6 倍）时，对母体和子代发育未见不良影响；母体乳汁和子代（F1 代）血浆中可检测到药物，母体给药后子代的血药浓度随剂量而升高，说明可通过血乳屏障。 

致癌性

在 Tg.rasH2 转基因小鼠 6 个月致癌性试验和大鼠 2 年致癌性试验中，小鼠经口给予海曲泊帕乙醇胺达 300 mg/kg/天（以 AUC 计，相当于 SAA 患者在 15 mg/天剂量时稳态暴露量的 9.6 倍，相当于 ITP 患者在 7.5 mg/天剂量时暴露量的 70.7 倍），大鼠剂量达 15 mg/kg/天（以 AUC 计，相当于 SAA 患者在 15 mg/天剂量时稳态暴露量的 8.5 倍，相当于 ITP 患者在 7.5 mg/天剂量时暴露量的 62.7 倍），未见致癌性。 

幼龄动物毒性

大鼠于 7-9 日龄开始每天一次连续 8 周灌胃给予海曲泊帕乙醇胺 3、15 和 45 mg/kg（以 AUC 计，分别相当于 SAA 患者在 15 mg/天剂量时稳态暴露量的 0.3、7、33 倍），15、45 mg/kg 剂量下眼科检查异常发生率略高（玻璃体或晶状体异常），雌性动物自主活动略有减少，未见明显的全身毒性反应和发育毒性。