恒曲（海曲泊帕乙醇胺片）

按 C₂₅H₂₂N₄O₅计（1）2.5 mg；（2）3.75 mg；（3）5 mg。

对本品活性成分或任何辅料过敏者禁用。

海曲泊帕乙醇胺为口服可吸收的、小分子人血小板生成素（TPO）受体激动剂。在体外试验中，海曲泊帕乙醇胺可促进 TPO 受体依赖性的 32 D-MPL 细胞株的增殖，促进人脐带血 CD34 ⁺ 细胞的增殖和分化。

吸收 

海曲泊帕口服给药后 7-8 小时达到峰浓度。健康人单次给药和多次给药后血药浓度-时间曲线均呈现双峰现象，即给药后 1-2 小时血药浓度首次达峰，在给药后 7-8 小时血药浓度第二次达峰。口服吸收受食物影响十分显著，给药与进食间隔时间越短，暴露量降低的程度越明显（参见【药物相互作用】）。 

分布 

本品与人血浆蛋白结合率较高（>99%），与血细胞无显著结合。体外现有结果显示，本品是 BCRP 的底物，但不是 P-gp、OATP1B1 或 OATP1B3 的底物。 

代谢

本品的代谢主要通过肼键裂解、葡萄糖醛酸结合、乙酰化和丙酰化。在人体内的放射标记药物研究中，海曲泊帕乙醇胺约占血浆中总放射性碳 AUC_0-t的 24%，血浆中检测到的主要代谢产物为葡萄糖醛酸结合物 M5。肼键裂解产物以及裂解产物的次级代谢产物在粪和尿中被检测到。体外研究提示多种亚型的二磷酸尿苷葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1、1A3、1A4、1A6、1A9、2B7、2B15）参与了葡萄糖醛酸结合反应，胃肠道中的细菌可能参与了药物的肼键断裂反应。 

消除 

本品吸收后被广泛代谢。其排泄的主要途径是通过粪便排出（89.05%），其中原形药物海曲泊帕乙醇胺约占给药剂量的 49.20%；其次是从尿中排出（8.62%），检测到的原形药物海曲泊帕乙醇胺占给药剂量 1.07%。血浆中海曲泊帕的消除半衰期约为 11.9-40.1 小时。

特殊患者人群 

肝功能不全患者： 

目前尚未针对肝功能不全患者进行单独的药代动力学研究。 

肾功能不全患者： 

目前尚未针对肾功能不全患者进行单独的药代动力学研究。健康受试者口服[¹⁴C]标记海曲泊帕乙醇胺后，不足 10% 的放射性物质经尿排泄，提示肾脏排泄不是海曲泊帕乙醇胺的主要消除途径，推测肾功能损害对药物的暴露量影响有限。

ITP 患者中 III 期临床试验（HR-TPO-III-ITP）

本研究为在既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性原发免疫性血小板减少症（ITP）成人患者中进行的多中心、随机、对照 III 期临床试验。研究包含 10 周随机、双盲、安慰剂平行对照研究（第一阶段），有效性评估主要终点为服药 8 周血小板计数 ≥ 50 × 10⁹/L 的患者百分比。 

完成第一阶段随机、双盲、安慰剂平行对照研究后，未达到退出标准的患者可自愿参加 14 周的开放，阳性药对照阶段（第二阶段）；最多持续 6 周的撤药阶段（第三阶段），及 24 周单臂延伸阶段（第四阶段）。

共 424 例患者随机入组，入组患者分别分配到海曲泊帕乙醇胺 A 组（海曲泊帕乙醇胺起始剂量为 2.5 mg，N = 168）、海曲泊帕乙醇胺 B 组（海曲泊帕乙醇胺起始剂量为 5 mg，N = 171）、安慰剂 A 组（安慰剂起始剂量为 2.5 mg，N = 43）、以及安慰剂 B 组（安慰剂起始剂量为 5 mg，N = 42）。海曲泊帕乙醇胺 2.5 mg、5 mg 与安慰剂组基线血小板计数平均值相似（分别为 13.64 × 10⁹/L、13.67 × 10⁹/L 和 13.31 × 10⁹/L）。治疗期间根据血小板计数进行调整，最高给药剂量为 7.5 mg/日。服药 8 周后，接受海曲泊帕乙醇胺治疗的患者中，81.4% 的患者可达到稳定治疗剂量，其中 46.0% 的患者稳定在 ≥ 5 mg/日治疗剂量。 

有效性评估主要终点为第一阶段服药 8 周血小板计数 ≥ 50 × 10⁹/L 的患者百分比，海曲泊帕乙醇胺 2.5 mg 和 5 mg 组分别为 58.9% 和 64.3%，均显著高于安慰剂组（5.9%）（p<0.0001）。有效性评估次要终点结果见表 6。 

免疫抑制治疗疗效不佳的 SAA 研究（HR-TPO-SAA-II）

这是一项多中心、单臂、开放标签的 II 期临床试验，评价了海曲泊帕乙醇胺在免疫抑制治疗（IST）疗效不佳的重型再生障碍性贫血患者中的有效性和安全性。研究入组既往至少接受过一次标准 IST 治疗，基线血小板计数 ≤ 30 × 10⁹/L，且对前一次标准 IST 治疗反应不佳（定义为 IST 治疗 6 个月后未达到部分反应标准）的成人重型再生障碍性贫血患者。 

研究的主要疗效终点为治疗第 18 周时获得血液学应答的患者比例。血液学应答定义为至少达到以下三项中的一项：

1. 血小板较基线增加 ≥ 20 × 10⁹/L，或依赖血小板输注的患者至少连续 8 周不需输注血小板；

2. 血红蛋白较基线增加 ≥ 1.5 g/dL，或依赖红细胞输注的患者连续 8 周红细胞输注量减少 4 个单位及以上；

3. 中性粒细胞较基线增加一倍及以上或增加>0.5 × 10⁹/L，或依赖使用 G-CSF 的患者至少连续 2 周不再使用 G-CSF。 

共入组 55 例患者，中位年龄为 40.0 岁，年龄小于 65 岁占 98.2%。男性和女性分别占 61.8% 和 38.2%。基线时 ECOG 评分 0-1 分占 81.8%，既往接受标准 IST 治疗次数均为 1 次。其中 50 例（90.9%）为原发难治患者（定义为首次 IST 治疗 6 个月后未达到部分反应标准）。患者基线时血小板计数的中位数为 10.0 × 10⁹/L，血红蛋白的中位数为 6.4 g/dL，中性粒细胞的中位数为 0.69 × 10⁹/L。90.9% 的患者入组前依赖血小板输注，92.7% 的患者入组前依赖红细胞输注，52.7% 的患者入组前依赖使用 G-CSF。 

结果显示，18 周获得血液学应答的患者人数为 23 人，比例为 41.8%（95%Cl：28.7%，55.9%），其中获得一系应答的比例为 20.0%，两系应答的比例为 10.9%，三系应答比例为 10.9% 。

24 周获得血液学应答的患者人数为 24 人，比例为 43.6%（95%Cl：30.3%，57.7%），其中获得一系应答的比例为 23.6%，两系应答的比例为 3.6%，三系应答比例为 16.4%。24 人中有 22 人（91.7%）在 52 周仍维持血液学应答。 

对于研究期间获得血液学应答的患者，由于复发人数少，故中位缓解时间尚未达到。9 个月和 12 个月血液学缓解持续无复发生存率均为 82.2%（95%Cl：62.2%，92.2%）。 

研究期间 18.0% 的患者不再依赖血小板输注，27.5% 不再依赖红细胞输注，34.5% 不再依赖使用 G-CSF。 

基于上述 II 期单臂临床试验的结果附条件批准本适应症。该适应症的完全批准将取决于正在进行的确证性临床试验的结果。

因 TPO 受体独特的特异性，海曲泊帕乙醇胺不刺激大鼠、犬的血小板生成，因此，动物数据无法完全模拟海曲泊帕乙醇胺在人体中的作用。 

遗传毒性 

海曲泊帕乙醇胺 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞基因突变试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。 

生殖毒性 

生育力和早期胚胎发有毒性试验中，雄性大鼠于交配前 4 周至交配期结束、雌性大鼠于交配前 2 周至妊娠第 7 天经口给予海曲泊帕乙醇胺 10、50、200 mg/kg/天（以体表面积计，分别相当于 SAA 患者 15 mg/天剂量的 6.5、32、129 倍，相当于 ITP 患者 7.5 mg/天剂量的 13、64、258 倍），200 mg/kg/天剂量下精子活动度降低，雌鼠黄体数、着床数降低，活胎数降低，着床后丢失率增加，未见毒性反应剂量（NOAEL）为 50 mg/kg/天。 

胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠于妊娠第 6-15 天经口给予海曲泊帕乙醇胺 10、50、200 mg/kg/天（以 AUC 计，分别相当于 SAA 患者在 15 mg/天剂量时稳态暴露量的 1.5、38.2、128.6 倍，相当于 ITP 患者在 7.5 mg/天剂量时暴露量的 11.0、281.6、947.9 倍），200 mg/kg/天剂量下胎仔体重降低，未见致畸性。兔于妊娠第 6-19 天皮下注射给予海曲泊帕乙醇胺 0.5、2.5、7.5 mg/kg/天（以 AUC 计，相当于 SAA 患者在 15 mg/天剂量时稳态暴露量的 0.2、3 和 11 倍，相当于 ITP 患者在 7.5 mg/天剂量时暴露量的 1.8、19.7 和 81.2 倍），可见母体毒性，胎仔动脉分支异常发生率呈剂量相关性升高；兔活胎仔中可检测到药物，说明可通过胎盘屏障。 

围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期结束（哺乳第 21 天）经口给予海曲泊帕乙醇胺剂量达 50 mg/kg/天（以 AUC 计，相当于 SAA 患者在 15 mg/天剂量时稳态暴露量的 26 倍，相当于 ITP 患者在 7.5 mg/天剂量时暴露量的 189.6 倍）时，对母体和子代发育未见不良影响；母体乳汁和子代（F1 代）血浆中可检测到药物，母体给药后子代的血药浓度随剂量而升高，说明可通过血乳屏障。 

致癌性 

在 Tg.rasH2 转基因小鼠 6 个月致癌性试验和大鼠 2 年致癌性试验中，小鼠经口给予海曲泊帕乙醇胺达 300 mg/kg/天（以 AUC 计，相当于 SAA 患者在 15 mg/天剂量时稳态暴露量的 9.6 倍，相当于 ITP 患者在 7.5 mg/天剂量时暴露量的 70.7 倍），大鼠剂量达 15 mg/kg/天（以 AUC 计，相当于 SAA 患者在 15 mg/天剂量时稳态暴露量的 8.5 倍，相当于 ITP 患者在 7.5 mg/天剂量时暴露量的 62.7 倍），未见致癌性。 

幼龄动物毒性 

大鼠于 7-9 日龄开始每天一次连续 8 周灌胃给予海曲泊帕乙醇胺 3、15 和 45 mg/kg（以 AUC 计，分别相当于 SAA 患者在 15 mg/天剂量时稳态暴露量的 0.3、7、33 倍），15、45 mg/kg 剂量下眼科检查异常发生率略高（玻璃体或晶状体异常），雌性动物自主活动略有减少，未见明显的全身毒性反应和发育毒性。