枸橼酸西地那非片（千威）

按 C₂₂H₃₀N₆O₄S 计 25 mg；50 mg；100 mg

西地那非不适用于新生儿、儿童。

说明书的其它章节会更加详细地讨论下列问题：

心血管【见警告-心血管】

勃起时间延长与阴茎异常勃起【见警告-勃起时间延长与阴茎异常勃起】

对眼睛的影响【见患者须知-对眼睛的影响】

听觉丧失【见患者须知-听觉丧失】

与α受体阻滞剂或抗高血压药物合并用药时的低血压【见注意事项-与α受体阻滞剂或抗高血压药物合并用药时的低血压】

与利托那韦合并用药导致的不良反应【见警告-与利托那韦合并用药导致的不良反应】

与其他 PDE5 抑制剂或其他勃起功能障碍治疗的联用【见注意事项-与其他 PDE5 抑制剂或其他勃起功能障碍治疗的联用】

对出血的影响【见注意事项-对出血的影响】

有关性传播疾病的患者咨询建议【见患者须知-有关性传播疾病的患者咨询建议】

临床试验报告的最常见的不良反应（>2%）包括头痛、潮红、消化不良、视力异常、鼻塞、背痛、肌痛、恶心、头晕和皮疹。

因为临床试验是在差异很大的条件下开展的，不能将在临床试验中观察到的一种药物的不良反应发生率，与在临床试验中另一种药物的不良反应发生率进行直接比较，也不能反映在临床实践中所观察到的发生率。

在全球范围的临床试验中，3700 多名患者（年龄 19-87 岁）服用了西地那非。其中 550 多名患者的治疗时间在一年以上。

在安慰剂对照临床试验中，试验组因不良反应停药率（2.5％）较安慰剂组（2.3％）无显著差异。不良反应一般是短暂的、性质多为轻到中度。

在各种形式的临床试验中，试验组患者报告的不良事件通常相似。固定剂量试验中，某些不良事件的发生随剂量增加而增加。通常，灵活剂量试验更能反映药物的推荐剂量用法，试验中所见不良事件的性质与固定剂量试验相似。

固定剂量试验中，一些不良反应的发生率随剂量增高而增加。灵活剂量试验更能反映药物的推荐剂量用法，试验中所见不良反应的性质与固定剂量试验相似。当服用剂量高于推荐的剂量范围时，不良反应类似于下表 1 中所述，但一般会发生的更频繁。

在灵活剂量、安慰剂对照、为期 2-26 周的临床试验中，按推荐方法服用本品（按需服药），每周服用西地那非至少一次的患者报告了以下不良反应：

以下不良反应虽然发生率>2％，但试验组与安慰剂组发生率相同。它们是：呼吸道感染、背痛、流感症状和关节痛。

在固定剂量试验中，消化不良（17％）和视觉异常（11％）在 100 mg 剂量组比低剂量组常见。超过推荐剂量范围时，不良事件的表现与前相似，但报告频度增加。

以下为对照临床试验中，发生率<2% 的不良事件。尚不能肯定其发生是否由西地那非所致。在此包括了那些可能与用药相关的事件，但省略了轻微事件和不准确的报告。

全身反应：面部水肿、光敏反应、休克、乏力、疼痛、寒战、意外跌倒、腹痛、过敏反应、胸痛、意外损伤。

心血管系统：心绞痛、房室传导阻滞、偏头痛、晕厥、心动过速、心悸、低血压、体位性低血压、心肌缺血、脑血栓形成、心脏骤停、心力衰竭、心电图异常、心肌病。

消化系统：呕吐、舌炎、结肠炎、吞咽困难、胃炎、胃肠炎、食道炎、口腔炎、口干、肝功能异常、直肠出血、齿龈炎。

血液和淋巴系统：贫血和白细胞减少症。

代谢和营养：口渴、水肿、痛风、不稳定性糖尿病、高血糖、外周性水肿、高尿酸血症、低血糖反应、高钠血症。

骨骼肌肉系统：关节炎、关节病、肌痛、肌腱断裂、腱鞘炎、骨痛、肌无力、滑膜炎。

神经系统：共济失调、肌张力过高、神经痛、神经病变、感觉异常、震颤、眩晕、抑郁、失眠、嗜睡、异常梦、反射迟缓、感觉迟钝。

呼吸系统：哮喘、呼吸困难、喉炎、咽炎、鼻窦炎、支气管炎、痰多、咳嗽。

皮肤及其附属器：荨麻疹、单纯性疱疹、瘙痒、出汗、皮肤溃疡、接触性皮炎、剥脱性皮炎。

特殊感觉：突发听力减退或丧失、瞳孔扩大、结膜炎、畏光、耳鸣、眼痛、耳痛、眼出血、白内障、眼干。

泌尿生殖系统：膀胱炎、夜尿多、尿频、尿失禁、异常射精、生殖器水肿和缺乏性高潮、乳腺增大。

基于对照临床试验安全性数据库的分析显示，服用西地那非的患者是否同时服用抗高血压药物，所产生的不良反应没有显著差异。这是一个回顾性分析，不足以发现任何预先指定的不良反应的差别。

上市后的经验：

在批准上市后，使用西地那非期间发现下列不良反应。由于这些不良反应来自人群规模不确定的自发报告，因此难以可靠地估计这些不良反应的发生率以及与药物暴露之间的因果关系。选择纳入这些事件或是根据其严重性、报告频率、缺乏明确的选择原因，或是这些因素兼而有之。

心血管及脑血管系统 上市后曾报告下列与应用西地那非有时间联系的严重心血管，脑血管及血管不良事件：心肌梗死、心源性猝死、室性心律失常、脑出血、一过性脑缺血发作，高血压，蛛网膜下及脑内出血和肺出血。上述患者绝大多数（虽非全部）原已存在心血管危险因素。所报告的事件许多发生于性活动过程中或刚刚结束后；个别发生在服用西地那非后不久尚未进行性活动时。还有一些报告的事件发生在服药或性活动后几小时甚至几天。对于这些事件，尚无法确定它们是否直接与西地那非相关，还是与性活动、已存在的心血管疾病、上述因素的共同作用或其它因素有关（心血管方面的重要信息详见“警告”）。

在一项双盲安慰剂对照临床试验的分析中，共观察了安慰剂组超过 700 人/年和西地那非组超过 1300 人/年。分析表明，与安慰剂组相比，西地那非组的心肌梗死（MI）发病率或心血管疾病死亡率无差异。西地那非组和安慰剂组男性心肌梗死的发病率为 1.1 例每 100 人/年。西地那非组和安慰剂组男性心血管事件死亡率为 0.3 例每 100 人/年。

血液和淋巴系统：血管阻塞危象：在一个提早终止的，肺动脉高血压（PAH）继发镰状细胞病患者使用 REVATIO（枸橼酸西地那非注射剂）的小规模研究中，患者使用西地那非后，发生血管阻塞危象需要住院的报告比安慰剂组更普遍。血管阻塞危象与接受枸橼酸西地那非片治疗的 ED 男性的临床相关性尚不清楚。

特殊感觉：

听觉：上市后有突发听力减退或丧失的个别病例报告，与使用 PDE5 抑制剂（包括枸橼酸西地那非片）有时间相关性。其中一些患者，可能存在引起耳科相关不良事件的基础疾病或其它因素，很多病例的随访信息有限。不能确定突发听力减退或丧失是否与使用枸橼酸西地那非片直接相关，是否与患者已存在听力丧失的危险因素相关，也无法判断以上两个因素的共同作用或者存在其它原因（见“【注意事项】/患者须知”部分）。

其他事件

上市后报告的其他与服用西地那非有时间联系、但未在上市前研究中出现的不良反应有：

神经系统：癫痫发作，癫痫复发，焦虑，短暂性全面遗忘症。

呼吸系统：鼻衄。

泌尿生殖系统：勃起时间延长、异常勃起和血尿。

视觉：复视、短暂视觉丧失或视力下降、红眼或眼部充血、眼部烧灼感、眼部肿胀和压迫感、眼内压增高、视网膜血管病变或出血、玻璃体剥离、黄斑周围水肿等。

在 PDE5 抑制剂包括枸橼酸西地那非片的上市后应用中，均有与用药时间相关的非动脉性前部缺血性视神经病（NAION）的罕见报告。NAION 是一种可引起视力下降包括永久性丧失的疾病，在大多数但非所有情况下，这些患者均具有潜在的患 NAION 的解剖或血管方面的基础或危险因素，包括但不限于：低杯盘比，年龄超过 50 岁，糖尿病，高血压，冠状动脉疾病，高脂血症和吸烟。（见“【注意事项】/患者须知”部分）。

血液淋巴系统：血管阻塞危象与接受枸橼酸西地那非片治疗的 ED 男性的临床相关性尚不清楚。

硝酸酯类：由于已知的枸橼酸西地那非片对一氧化氮/cGMP 途径的作用（见【药理毒理】），西地那非可增强硝酸酯的降压作用。故服用一氧化氮供体（例如任何形式的有机硝酸酯类或有机亚硝酸酯类）的患者，无论是规律服用或间断服用，均为禁忌症。

禁止 PDE5 抑制剂（包括西地那非）与鸟苷酸环化酶激动剂（例如利奥西呱）合用，因为这样可能会引起症状性低血压。

患者服用西地那非后，何时可以安全地服用硝酸酯类药物（如需要）目前尚不清楚。根据健康志愿者药代动力学资料，单剂口服 100 mg，24 小时后血浆西地那非浓度约为 2 ng/mL（峰值血药浓度约为 440 ng/mL）（见【药代动力学】）。以下患者服药 24 小时后血浆西地那非浓度较健康志愿者高 3-8 倍：年龄 65 岁以上、肝损害（如肝硬化）、严重肾损害（肌酐清除率 30 mL/min 以下）、同时服用细胞色素 P4503A4 的强抑制剂如红霉素等。尽管服药 24 小时后的西地那非血药浓度远远低于峰浓度，但尚不了解此时是否可以安全地服用硝酸酯类药物。

已知对本品中任何成份过敏的患者禁用。

心血管：性活动对已有心血管疾病患者的心脏有潜在危险。因此，其心血管状态不宜进行性活动的患者一般不应使用包括西地那非在内的治疗勃起功能障碍的药物。

由于西地那非使体循环血管舒张，健康志愿者的仰卧位血压发生短暂的降低（平均最大降幅 8.4/5.5 mmHg）（见【药理毒理】）。通常在大多数患者，此种影响的结果可以不计，但医师开处方前仍要仔细斟酌这种血管舒张效应是否会给伴有心血管疾病的患者带来不良的后果，尤其是在性活动时。

有下列潜在疾病的患者对包括西地那非在内的血管扩张剂的作用可能尤为敏感——包括左心室流出道梗阻（如主动脉狭窄，特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄）和伴有血压自主控制严重损害的疾病。此类患者应谨慎用药。

目前，没有以下人群应用西地那非的安全性和有效性的临床对照试验资料。对此类患者，处方须谨慎：

最近 6 个月内曾有心肌梗死、休克或危及生命的心律失常的患者；

静息状态低血压（血压 90/50 mmHg 以下）或高血压（血压 170/110 mmHg 以上）的患者；

有心力衰竭或冠心病不稳定性心绞痛的患者；

色素视网膜炎的患者（少数此病患者有视网膜磷酸二酯酶的遗传性异常）。

镰状细胞性贫血或相关贫血患者。

勃起时间延长和阴茎异常勃起：国外批准枸橼酸西地那非片上市后，有少量勃起时间延长（超过 4 小时）和异常勃起（痛性勃起超过 6 小时）的报告。如持续勃起超过 4 小时，患者应立即就诊。如异常勃起未得到即刻处理，阴茎组织将可能受到损害并可能导致永久性的勃起功能丧失。以下疾病患者慎用西地那非：阴茎解剖畸形（如阴茎偏曲、海绵体纤维化、Peyronie 氏病），易引起阴茎异常勃起的疾病（如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤、白血病）。但是，目前尚无本品在镰状细胞贫血或相关贫血患者中的安全性或有效性的对照临床数据。

与利托那韦合并用药导致的不良反应：同时服用蛋白酶抑制剂利托那韦会显著增加西地那非的血药浓度（AUC 增加 11 倍）。服用利托那韦的患者需慎用西地那非。有关高血药浓度西地那非对受试者影响的资料很有限，仅知道视觉异常在高剂量时更常见。某些服用高剂量西地那非（200-800 mg）的健康受试者报告了血压下降、晕厥和勃起时间延长。为减少服用利托那韦的患者发生不良事件的可能性，建议减小其西地那非的用药剂量。

西地那非是一种环磷酸鸟苷（cGMP）特异的 5 型磷酸二酯酶（PDE5）的选择性抑制剂。

在性刺激过程中，阴茎勃起的生理机制包括阴茎海绵体内一氧化氮（NO）的释放。NO 激活鸟苷酸环化酶，导致 cGMP 水平增高，使得海绵体内平滑肌松弛，血液流入。西地那非通过抑制海绵体内分解 cGMP 的 PDE5 从而增强 NO 的作用，故对离体人海绵体无直接松弛作用。当性刺激引起局部 NO 释放时，西地那非抑制 PDE5 可增加海绵体内 cGMP 水平，松弛平滑肌，血液流入海绵体。在没有性刺激时，推荐剂量的西地那非不起作用。

体外试验显示，西地那非对 PDE5 具有选择性。它对 PDE₅的作用远比对其他已知的磷酸二酯酶强（是对 PDE₆作用的 10 倍，对 PDE1 作用的 80 多倍，对 PDE₂、PDE₃、PDE₄、PDE₇、PDE₈、PDE₉、PDE₁₀、PDE₁₁作用的 700 多倍）。西地那非对 PDE₅的选择性大约为对 PDE₃的 4000 倍，后者参与调节心肌收缩力。西地那非对 PDE₅的作用仅是对 PDE₆作用的 10 倍。PDE₆是存在于视网膜中的一种酶，与视网膜的光转化通路有关。西地那非对 PDE₆的选择性相对较低是它在高剂量或高血浆浓度时出现色觉异常的原因。

除人海绵体平滑肌外，PDE5 也存在于血小板、血管和内脏平滑肌以及骨骼肌、大脑、心脏、肝脏、肾脏、肺脏、胰腺、前列腺、膀胱、睾丸和精囊中。西地那非对这些组织中 PDE₅的抑制，可能是其增强一氧化氮的抗血小板聚集作用（体外试验）、抑制血小板血栓形成以及舒张外周动静脉（体内试验）的基础。

枸橼酸西地那非片口服后吸收迅速，绝对生物利用度约为 41％（25-63%）。其药代动力学参数在推荐剂量范围内与剂量成比例。消除以肝脏代谢为主（细胞色素 P450 同功酶 3A4 途径），生成一有活性的代谢产物，其性质与西地那非近似。细胞色素 P450 同功酶 3A4（CYP450 3A4）的强效抑制剂（如红霉素、酮康唑、伊曲康唑）以及细胞色素 P450（CYP450）的非特异性抑制物如西咪替丁与西地那非合用时，可能会导致西地那非血浆水平升高（见【用法用量】）。西地那非及其代谢产物的消除半衰期约为 4 小时。

健康男性志愿者单剂口服西地那非 100 mg 后，平均血药浓度如图 4：

吸收和分布：

枸橼酸西地那非片吸收迅速。空腹状态下口服 30 至 120 分钟（中位值 60 分钟）后达到血浆峰浓度（Cmax）。在与高脂肪饮食同服时，吸收速率降低，达峰时间（Tmax）平均延迟 60 分钟，Cmax 平均下降 29％。但吸收程度未受显著影响（AUC 下降 11%）。西地那非浓度为 3.5nM 时对人 PDE5 酶活性的体外抑制率达 50%。在人体中，单剂口服 100 mg 西地那非后，平均最大游离血浆西地那非浓度约为 18 ng/mL 或 38nM。西地那非的平均稳态分布容积（Vss）为 105L，说明其在组织中有分布。西地那非及其主要循环代谢产物（N-去甲基化物）均有大约 96％与血浆蛋白结合。蛋白结合率与药物总浓度无关。据健康志愿者服药 90 分钟后精液检查的结果，可推知患者服药后精液中西地那非的量不足服药剂量的 0.001％。

代谢和排泄：

西地那非主要通过肝脏的微粒体酶细胞色素 P450 3A4（主要途径）和细胞色素 P450 2C9（次要途径）清除。主要循环代谢产物是西地那非的 N-去甲基化物，后者将被进一步的代谢。N-去甲基代谢产物具有与西地那非相似的 PDE 选择性，在体外，它对 PDE₅的作用强度约为西地那非的 50％。此代谢产物的血浆浓度约为西地那非的 40％，故西地那非的药理作用大约有 20％来自于其代谢产物。N-去甲基化代谢产物被进一步代谢，其终末半衰期约为 4 小时。

西地那非的全身清除率为 41L/h，终末半衰期为 3-5 小时。口服或静脉给药后，西地那非主要以代谢产物的形式从粪便中排泄（约为口服剂量的 80％），一小部分从尿中排泄（约为口服剂量的 13％）。通过人群药代动力学研究得到的患者药代动力学参数值和健康志愿者相似。

特殊人群的药代动力学

老年人：健康老年志愿者（ ≥ 65 岁）的西地那非清除率降低，西地那非及其活性 N-去甲基代谢产物的药时曲线下面积（AUC）分别比年轻健康志愿者（18-45 岁）约高 84％和 107%。考虑到年龄差异对血浆蛋白结合的影响，游离的（未与血浆蛋白结合）西地那非及其活性 N-去甲基代谢产物的 AUC 相应地分别增加 45% 和 57%。在枸橼酸西地那非片临床研究的所有受试者中，18% 年龄为 65 岁及以上，2% 为 75 岁及以上。在老年（年龄>65 岁）和年轻（年龄 ＜ 65 岁）的受试者之间，未观测到安全性或有效性存在整体差异。

肾脏损害：有轻度（肌酐清除率 = 50-80 mL/min）和中度（肌酐清除率 = 30-49 mL/min）肾损害的志愿受试者，单剂口服西地那非 50 mg 的药代动力学没有改变。重度肾损害（肌酐清除率 ≤ 30 mL/min）的志愿受试者，西地那非的清除率降低，与无肾脏受损的同年龄组志愿者相比，药时曲线下面积（AUC）（100%）和 Cmax（88%）几乎加倍。

另外，与肾功能正常的受试者相比，西地那非 N-去甲基代谢产物的 AUC 和 Cmax 在重度肾损害的受试者中显著提高，分别增加 200% 和 79%。

肝脏损害：肝损害（Child-Pugh 分级 A 级和 B 级）志愿受试者的西地那非清除率降低，与同年龄组无肝损害的志愿者相比，AUC 和 Cmax 分别增高 84％和 47％。重度肝功能损害患者（Child-Pugh 分级 C 级）的西地那非药代动力学尚未进行研究。

因此，年龄 65 岁以上、肝功能损害、严重肾功能损害会导致血浆西地那非水平升高。这类患者的起始剂量以 25 mg 为宜（见【用法用量】）。

遗传毒性：细菌回复突变试验、中国仓鼠卵巢细胞致突变试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：雌雄大鼠分别连续 36 天和 102 天给予西地那非 60 mg/kg/天（该剂量下雄性大鼠 AUC 约为临床上男性 AUC 的 25 倍以上），未见生殖毒性。健康志愿者单剂口服西地那非 100 mg 后，精子的活动力和形态未受影响。胚胎-胎仔发育毒性试验显示，大鼠和兔给予西地那非 200 mg/kg/天（按体表面积换算，分别约为 50 kg 受试者人最大推荐剂量（MRHD）的 16 倍和 32 倍），未见致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。在大鼠围产期毒性试验中，大鼠连续 36 天给药，未观察到临床不良反应的剂量水平（NOAEL）为 30 mg/kg/天（按体表面积换算，约为 50 kg 受试者 MRHD 的 2 倍）。

致癌性：雌性和雄性大鼠连续 24 个月给予西地那非，未见致癌性。该致癌试验剂量下，大鼠体内的游离药物及其主要代谢产物的 AUCs 分别约为男性受试者服用 MRHD（100 mg/人）时的 20 倍和 38 倍。小鼠连续 18-21 个月给予西地那非 10 mg/kg/天（小鼠最大耐受剂量，按体表面积换算，约为 50 kg 受试者 MRHD 的 0.4 倍），未见致癌性。