安吉奥（利奥西呱片）

利奥西呱的绝对生物利用度较高（94%）。服用利奥西呱片剂后，利奥西呱被快速吸收，并于给药后 1~1.5 小时达到峰浓度（Cmax）。与食物同服会轻微降低利奥西呱的药时曲线下面积（AUC），而峰浓度（Cmax）下降 35%。

口服混悬于苹果酱或水中的粉碎片剂与服用整片片剂相比，利奥西呱的生物利用度（AUC 和 Cmax）相似（参见【用法用量】）。

分布

人类血浆中的血浆蛋白结合率较高，达到 95% 左右，其中血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白是主要的结合成分。利奥西呱的分布容积中等，其在稳态下分布容积约为 30L。

代谢

利奥西呱的主要生物转化途径是 N-脱甲基反应，由 CYP1A1、CYP3A4、CYP3A5 和 CYP2J2 催化，形成其主要循环活性代谢产物 M-1（药理学活性：利奥西呱的 1/10 至 1/3），它进一步代谢形成无药理学活性的 N-葡糖苷酸。

利奥西呱在肝脏和肺中被 CYP1A1 催化形成其主要代谢产物，CYP1A1 可由多环芳香烃类化合物诱导，例如存在于烟草中的此类化合物。

消除

总利奥西呱（母体化合物及其代谢产物）通过肾脏（33~45%）和胆汁/粪便途径（48~59%）排泄。约 4~19% 的给药剂量以利奥西呱原型的形式通过肾脏途径排泄。约 9~44% 的给药剂量在粪便中以利奥西呱的原型形式出现。基于体外研究数据，利奥西呱及其主要代谢产物均为转运蛋白 P-gp（P-糖蛋白）和 BCRP（乳腺癌耐药蛋白）的底物。利奥西呱的总清除率约为 3~6L/h，因此利奥西呱可被归类为一种低清除率药物。在健康受试者中，利奥西呱的消除半衰期约为 7 小时，在患者中，其消除半衰期约为 12 小时。

线性

在 0.5 至 2.5 mg 剂量范围内，利奥西呱的药代动力学呈线性。在所有剂量水平，利奥西呱暴露量（AUC）的个体间变异（CV）约为 60%。

性别

药代动力学数据显示，利奥西呱暴露量无性别相关的差异。

儿童人群

目前尚未在儿科患者中进行利奥西呱的药代动力学研究。

老年人群

老年患者（ ≥ 65 岁）的血浆药物浓度高于年轻患者的相应数据，在老年人中，平均 AUC 数值约高出 40%，这主要是由老年人群中总（表观）清除率和肾清除率下降造成。

种族间差异

药代动力学数据显示，无相关的种族间差异。

不同体重类别

药代动力学数据显示，利奥西呱暴露量无体重相关的差异。

肝功能损害

在出现轻度肝功能损害（分类为 ChildPughA 级）的肝硬化患者（非吸烟者）中， 与健康对照相比，利奥西呱的平均 AUC 增加 35%，这处于正常的个体内变异范围内。 在出现中度肝功能损害（分类为 ChildPughB 级）的肝硬化患者（非吸烟者）中，与健 康对照相比，利奥西呱的平均 AUC 增加 51%。在重度肝功能损害（分类为 ChildPughC 级）患者中，尚未获得数据。 尚未对丙氨酸转氨酶（ALT）>3 倍正常上限（ULN）和胆红素 > 2 倍 ULN 的患者 进行研究（参见【注意事项】）。 肾功能损害

总体而言，与肾功能正常的受试者相比，在肾功能损害受试者中，利奥西呱的平均经剂量和体重校正的暴露量较高。 肾功能损害的受试者中，主要代谢产物的相应数值也高于健康受试者的相应数据。在肾功能轻度（肌酐清除率： 80~50 mL/min）、中度（肌酐清除率：<50~30 mL/min）或重度（肌酐清除率：<30 mL/min）损害的非吸烟个体中，

利奥西呱的血浆浓度（AUC）分别增大 53%、139% 或 54%。

肌酐清除率 < 30 mL/min 的患者中数据有限，尚未获得透析患者的数据。

由于血浆蛋白结合率较高，预期利奥西呱不可透析。

临床有效性和安全性

慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）患者中的有效性

在 261 名成年患者中进行了一项随机、双盲、多国家、安慰剂对照的 III 期临床研究（CHEST-1），72% 患者患有不能手术治疗的慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH），28% 的患者为肺动脉内膜剥脱术（PEA）后持续或复发性 CTEPH。共有 32 名中国患者入组并随机，其中 90.6% 的患者有不能手术治疗的 CTEPH，9.4% 的患者为 PEA 手术后持续性或复发性 CTEPH。前 8 周期间，根据患者的收缩压和低血压的症状或体征，每 2 周逐步增加利奥西呱的给药剂量，直到确定个体化的最适给药剂量（每次 0.5 mg 到 2.5 mg，每日 3 次），后 8 周内患者维持使用已确定的个体化最适给药剂量。本研究的主要终点是：安慰剂调整的 6 分钟步行距离（6MWD）在最后一次访视时（第 16 周）相对于基线的变化。

全球数据显示，最后一次访视时，与安慰剂组相比，接受利奥西呱治疗的患者的 6MWD 增加 46m（95% 置信区间（CI）：25~67m；p<0.0001）。这个结果与主要的亚组评价的结果相一致（意向性治疗（ITT）分析集，见表 2）。中国亚组数据分析显示，安慰剂相比，接受利奥西呱治疗的患者的 6MWD 增加了 101.85m（95%CI：38.94~164.76m，p = 0.0010）。

PVR = 肺血管阻力

NT-proBNP = N-末端脑利钠肽原

在 2 个治疗组中，导致停药的不良事件的发生率相似（利奥西呱个体剂量滴定（IDT）1~2.5 mg，2.9%（中国受试者队列 4.8%）；安慰剂，2.3%（中国受试者队列 0））。

中国受试者队列的结果与全球人群的结果相一致。

利奥西呱个体化剂量滴定方案（1~2.5 mg）在参加研究的中国受试者人群中安全且耐受良好，这与全球研究相符。

长期治疗

一项开放性的扩展研究（CHEST-2）纳入了 237 名患者，这些患者均已完成 CHEST-1 研究。在 CHEST-2 研究中，所有患者接受个体化的利奥西呱治疗，给药剂量高达每次 2.5 mg，每日 3 次。在 CHEST-2 研究中，从基线到第 12 周（至第 12 周为止的末次观察）的 6MWD 平均变化（相对应 CHEST-1 + CHEST-2 的第 28 周）：在之前的 1~2.5 mg 利奥西呱组中为 63m，在之前的安慰剂组中为 35m。共有 27 例中国受试者进入 CHEST-2 研究，从研究基线期到 CHEST-2 研究第 12 周（相对应 CHEST-1 + CHEST-2 的第 28 周），6MWD 在原 1~2.5 mg 利奥西呱组和原安慰剂组平均变化分别为 53.0m 和 7.6m。该探 索性疗效评估表明，在参加 CHEST-2 的中国受试者中，CHEST-1 中观察到的利奥西呱疗效可以长期维持。 全球数据显示，1 年、2 年和 3 年生存率分别为 97%、94% 和 88%。在基线期 WHO 心功能分级 II 级患者中，1 年、2 年和 3 年生存率分别为 97%，94% 和 88%，在基线期 WHO 心功能分级 III 级患者中，1 年、2 年和 3 年生存率分别为 97%，94% 和 87%。 PAH 患者中的有效性在 443 名成年 PAH 患者中进行了一项随机、双盲、多国家、安慰剂对照 III 期临床研究（PATEN-1）。在这项研究中，利奥西呱组个体化给药剂量最高达到每次 2.5 mg，每日 3 次（n = 254）；安慰剂组（n = 126）；利奥西呱“封顶”剂量滴定（CT）组剂量最高为 1.5 mg（探索性剂量组，没有进行统计学检验；n = 63）。50% 患者之前未接受过治疗，43% 患者之前接受过内皮素受体拮抗剂（ERA）的治疗，7% 患者之前接受过前列腺素类似物的治疗，包括吸入伊洛前列素，口服贝前列素或皮下注射曲罗尼尔。63.4% 诊断为特发性或遗传性 PAH，25.1% 诊断为与结缔组织疾病相关的 PAH，7.9% 诊断为与先天性心脏疾病相关的 PAH。共有 77 例中国患者入组并随机，88.3% 的患者之前未接受过治疗，5.2%（4 例）的患者接受过内皮素受体拮抗剂治疗，6.5%（5 例）的患者之前接受过前列环素类似物治疗。68.8% 的患者诊断为特发性 PAH，6.5% 的患者诊断为遗传性 PAH，10.4% 的患者诊断为结缔组织相关的 PAH，11.7% 的患者诊断为先天性心脏病（已手术）相关的 PAH。

前 8 周期间，根据患者的收缩压和低血压的症状或体征，每 2 周逐步增加利奥西呱的给药剂量，直到确定个体化的最适给药剂量（每次 0.5 mg~2.5 mg，每日 3 次），后 4 周内患者维持使用已确定的个体化最适给药剂量。这个研究的主要终点是，安慰剂调整的 6MWD 在最后一次访视（第 12 周）时相对于基线期的变化。

全球数据显示，最后一次访视时，与安慰剂组相比，接受利奥西呱个体化剂量滴定（IDT）的患者 6MWD 增加了 36m（95% 置信区间：20m 至 52m；p<0.0001）。之前没有接受过治疗的患者（n = 189）增加了 38m，之前接受过治疗的患者（n = 191）增加了 36m（ITT 分析，见表 4）。进一步的探索性亚组分析显示，之前接受过 ERA 治疗的患者（n = 167），治疗效果为 6MWD 增加了 26m（95% 置信区间：5m 至 46m），之前接受过前列腺素类似物治疗的患者（n = 27），治疗效果为 6MWD 增加了 101m（95% 置信区间：27m 至 176m）。中国亚组数据分析显示，最后一次访视时，与安慰剂相比，接受利奥西呱个体化剂量滴定的患者 6MWD 增加了 45.73m（95% 置信区间：4.74m 至 86.73m；p = 0.0002）。

患者接受利奥西呱治疗后 BorgCR10 呼吸困难评分有显著改善，相对于基线期的平均变化（SD）：利奥西呱组为-0.4（2），而安慰剂组为 0.1（2）；p＝0.0022）。经过利奥西呱 1~2.5 mg 治疗后，中国队列观察到下列各项次要疗效变量有所改善：PVR、NT-ProBNP、WHO 心功能分级、临床恶化时间、BorgCR10 量表、EQ-5 D 问卷、LPH 问卷。

在 2 个利奥西呱治疗组中，导致停药的不良事件的发生率小于安慰剂治疗组（利奥西呱 IDT1~2.5 mg，3.1%（中国受试者队列 2.3%）；利奥西呱 CT1.6%（中国受试者队列 0）；安慰剂，7.1%（中国受试者队列 4.2%））。

全球研究显示，利奥西呱以 1~2.5 mg 剂量滴定方案，对症状性 PAH 受试者进行 12 周治疗，6MWD 得到显著改善，与安慰剂相比，差异有统计学意义和临床意义。中国队列的结果与全球人群一致。

在安全性方面也和全球研究一样，参加试验的中国受试者采用个体化剂量滴定方案（1~2.5 mg）使用利奥西呱安全及耐受性良好。

长期治疗

一项开放性扩展研究（PATENT-2）纳入了 363 名在截止日期时完成 PATENT-1 研究的患者。在 PATENT-2 研究中，所有患者接受个体化利奥西呱治疗，给药剂量高达每次 2.5 mg，每日 3 次。在 PATENT-2 研究中，6MWD 从基线期到第 12 周（12 周前末次观察）的平均变化（相对应 PATENT-1 + PATENT-2 的第 24 周）：在之前的 1~2.5 mg 利奥西呱组为 53m，在之前的安慰剂组为 42m，在之前的 1~1.5 mg 利奥西呱组为 54m。中国队列数据分析显示，6MWD 从基线期到第 12 周（12 周前末次观察）的平均变化（相对应 PATENT-1 + PATENT-2 的第 24 周）：在之前的 1~2.5 mg 利奥西呱组为 44.5m，在之前的安慰剂组为 30.9m，在之前的 1~1.5 mg 利奥西呱组为 84.3m。中国队列的探索性疗效评估发现，PATENT-2 研究可以长期保持之前 PATENT-1 研究所观察到的利奥西呱治疗作用。

全球受试者数据分析显示，1 年、2 年和 3 年生存率分别为 97%、93% 和 91%。在基线期 WHO 心功能分级 II 级患者中，1 年、2 年和 3 年生存率分别为 98%，96% 和 96%，在基线期 WHO 心功能分级 III 级患者中，1 年、2 年和 3 年生存率分别为 96%，91% 和 87%。

儿童人群

儿科用药的详细信息请参见【儿童用药】。

在生长期、幼年和青年大鼠中，可见药物对骨形成的影响。在幼年大鼠中，观察到的变化包括骨小梁增厚和骨质增生以及干骺端和骨干重塑，而在青年大鼠中，总体骨量增加。成年大鼠中未见以上影响。

利奥西呱及其活性代谢产物 M1Ames 试验、中国仓鼠 V79 细胞体外染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。

在大鼠生育力试验中，经口给予利奥西呱，当全身暴露量（AUC）约为人类暴露水平的 7 倍时，可见睾丸重量下降，未见对雄性和雌性生育力的影响。雄性大鼠由交配前到交配期经口给予利奥西呱剂量高达 30 mg/kg/天，未见对生育力的影响；雌性大鼠由交配前到交配期间直至妊娠第 7 天经口给予利奥西呱剂量高达 30 mg/kg/天，未见对生育力的影响，根据体表面积计算，雌雄动物给药的无不良反应剂量为人类暴露水平的 37 倍。

大鼠器官形成期经口给予利奥西呱 1、5 和 25 mg/kg/天，高剂量下可见胎仔心脏畸形（室间隔缺损）发生率增加，母体体重减轻。中高剂量下着床后丢失显著增加。根据大鼠和人体游离药物 AUC 计算，低剂量为未观察到不良反应剂量，血浆 AUC 约为人最大推荐剂量（MRHD，2.5 mg，每日三次）下 AUC 的 0.4 倍，中剂量 5 mg/kg/天约为 2 倍，高剂量 25 mg/kg/天约为 8 倍。兔经口给予利奥西呱 0.5、1.5 和 5 mg/kg/天，中高剂量可见自发性流产发生率增加，高剂量下可见吸收胎增加。中高剂量下的血浆 AUC 约为 MRHD 时的 4 倍和 13 倍。

利奥西呱及其代谢产物在大鼠乳汁有分布。

小鼠经口给予利奥西呱（雄性动物给药剂量高达 25 mg/kg/天，雌性动物高达 32 mg/kg/天）长达 2 年，未见致癌性。最高剂量下游离利奥西呱 AUC 约为人类暴露水平的 6 倍。

大鼠经口给予利奥西呱（给药剂量高达 20 mg/kg/天）长达 2 年，未见致癌性。最高剂量下游离利奥西呱的 AUC 为人类暴露水平的 7 倍。