雅坤宁（注射用氯膦酸二钠）

300 mg(氯膦酸二钠)

禁用于已知对二磷酸盐过敏的患者。不得与其他二磷酸盐同时使用。

药理作用

氯膦酸盐化学上被定义为二磷酸盐，是天然焦磷酸盐的类似物。二磷酸盐对矿化组织，如骨，具有强烈的亲和性。体外研究表明它可抑制磷酸钙沉积，抑制其转化为羟磷灰石，延缓磷灰石晶体聚集成更大的结晶体，并减慢其分解。

但氯膦酸盐最主要的作用机制为抑制破坏骨的吸收。氯膦酸二钠抑制几种不同方式的骨吸收。高剂量氯膦酸盐用于成长期大鼠会导致长骨干骺端增宽。

在卵巢切除的大鼠，3 mg/kg 的低剂量氯膦酸盐每周一次皮下注射即可抑制骨吸收。药理剂量的氯膦酸盐对骨强度减低具有预防作用。氯膦酸盐的药理作用已经在不同的骨质疏松临床前动物实验模型中证实，其中包括雌激素缺乏所致骨质疏松。氯膦酸盐抑制骨吸收具有剂量依赖性，而对骨矿化或骨质的其他方面无破坏作用。氯膦酸盐亦可抑制实验性肾性骨质营养不良的骨吸收。

组织学、动力学和生化研究明确了氯膦酸盐在人体中有抑制骨吸收的作用。然而，抑制骨吸收的确切机制尚未完全明了。氯膦酸盐可抑制破骨细胞的活性，降低血钙浓度，减少尿中排泌的钙和羟脯氨酸。氯膦酸盐可预防绝经前和绝经后妇女与乳腺癌相关的髋和腰椎骨的丢失。单独应用抑制骨重吸收剂量的氯膦酸盐，未发现会对人体正常的骨矿化产生影响，已观察到可降低乳腺癌和多发性骨髓瘤患者骨折的危险性。氯膦酸盐可减少原发性乳腺癌的骨转移。在可手术治疗的原发性乳腺癌患者中进行的预防骨转移的临床试验中，发现氯膦酸盐治疗与死亡率降低有关。

●分布与清除

氯膦酸盐的血浆蛋白结合率低，分布容积为 20～50L。氯膦酸盐的血清消除表现为两个显著不同的时相：分布相半衰期约为 2 小时，而清除相却因氯膦酸盐与骨骼紧密结合而非常慢。氯膦酸盐主要经肾脏清除。在给药后几天内，吸收的氯膦酸盐约有 80% 出现在尿中。与骨结合的部分(约占吸收量的 20%)排泄更慢，肾清除率约是血浆清除率的 75%。

●患者体内的特性

因为氯膦酸盐影响骨骼，氯膦酸盐的血浆或血液浓度与治疗作用或药物不良反应之间并无明确的关系。除了能够使氯膦酸盐肾清除降低的肾功能不全外，药代动力学过程不受与年龄、药物代谢或其它病理状态有关的任何已知因素的影响。

●急性毒性

单剂量研究中，静脉给药后，小鼠和大鼠的 LD₅₀分别为 160 mg/kg 和 120 mg/kg。

小鼠和大鼠的急性毒性的临床征象包括运动活动减少、惊厥、意识丧失及呼吸困难。在小种猪，240 mg/kg 静脉给药剂量在两次或三次输注后可产生毒性，可能是由低钙血症引起。

●全身耐受性

进行了大鼠和小种猪为期 2 周至 12 个月不等的多剂量毒理学研究。这些研究中有几例死亡报告。大鼠静脉给药的致死剂量为每天 140 及 160 mg/kg 用药 1～7 天。小种猪每天静脉给予 80 mg/kg 7～13 天后引起死亡前呕吐和衰弱。

毒性研究发现，氯膦酸盐会影响下述器官(括号内是观察到的变化)：骨骼(与氯膦酸盐药理作用有关的硬化)、胃肠道(刺激)、血液(淋巴细胞减少、对止血的影响)、肾脏(肾小管扩张、蛋白尿)、及肝脏(血清转氨酶水平升高)。

●生殖毒性

动物研究中，氯膦酸盐没有损伤胎儿，但高剂量可使雄性动物的生育力降低。对新生大鼠皮下注射氯膦酸盐一个月后，发现了类似于骨硬化病的骨骼改变，该改变与氯膦酸盐的药理作用有关。

●潜在的遗传毒性和致癌性

氯膦酸盐未表现出潜在的遗传毒性。对大鼠和小鼠的研究中没有观察到致癌作用。

海南灵康制药有限公司