克龄蒙（戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装）

戊酸雌二醇片:2 mg(戊酸雌二醇)/雌二醇环丙孕酮片:1 mg(醋酸环丙孕酮)-2 mg(戊酸雌二醇)

下面所列的任何一种情况存在时，不应开始激素补充治疗(HRT)。如果在 HRT 用药过程中出现下列任何一种情况，应立即停药。

妊娠和哺乳

未确诊的阴道出血

已知或可疑乳腺癌

已知或可疑受性激素影响的癌前病变或恶性肿瘤

现有或既往有肝脏肿瘤病史(良性或恶性)

重度肝脏疾病

静脉或动脉血栓高危因素

急性的动脉血栓栓塞性疾病(如心肌梗死，卒中)

活动性深静脉血栓形成，血栓栓塞性疾病，或有记录的这些疾病的病史

重度高甘油三酯血症

已知对戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装中的任何成份过敏

尽管在治疗期间凝血因子短期内不会改变，如遇下述情况，通常同样不应使用本品(为谨慎起见，原因是目前还没有足够的流行病学资料)；

引起栓塞的心脏病

药效学特性

戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装含有雌激素戊酸雌二醇，是天然人体 17β-雌二醇的前体。其另一成份醋酸环丙孕酮是合成的羟孕酮衍生物，具有孕激素、抗促性腺激素及抗雄激素的特性。

戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的成份和序贯方案，包括一个 11 天的单用雌激素阶段、一个 10 天的雌、孕激素联合阶段以及一个 7 天的停药间期。如果规律服药，对于有完整子宫的妇女可建立起月经周期。

戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装使用期间，排卵不受抑制，并且内源性激素的生成几乎不受影响。由于其序贯的成份，该制剂可在较年轻的妇女中用于诱导及调整周期，也可在围绝经期妇女中用于治疗不规则子宫出血。

更年期，卵巢雌二醇分泌的减少及最终消失，导致体温调节的不稳定，引起伴随睡眠障碍及多汗的潮热。皮肤和粘膜退化的体征(特别是在泌尿生殖道部位)更容易受到影响。经常提到但特异性较低的部分更年期综合征症状为诸如心绞痛主诉、心悸、易怒、神经质、乏力、注意力不能集中、健忘、性欲丧失和关节肌肉疼痛。激素补充治疗(HRT)可以减轻绝经妇女的许多雌激素缺乏的症状。

使用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的 HRT 减少骨吸收，延缓或阻止绝经后的骨丢失。HRT 的长期治疗已经显示减少绝经后妇女外周骨折的风险。当 HRT 中止时，骨量降低的速度与刚绝经后的时期相仿。无证据提示 HRT 使骨量恢复到绝经前的水平。HRT 对皮肤胶原含量及厚度也有积极的作用，并能延迟皮肤皱纹的发展。此外，醋酸环丙孕酮的抗雄激素特性可以支持戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装对于与雄激素有关的疾病(如痤疮、皮脂溢、雄激素性秃发)的有益作用。

使用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的 HRT 改变了脂质谱。它降低了总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，并且可以增加高密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯的水平。由于醋酸环丙孕酮无雄激素特性，因此对戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的雌激素的代谢效应没有或几乎没有对抗作用。已发现戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的这种作用对于属于引起动脉粥样化的脂蛋白类型的妇女尤为明显。

在一个雌激素补充方案中，如戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装，加用一种孕激素，每周期至少 10 天，对于有完整子宫的妇女，可减少子宫内膜增生的危险及伴随的腺癌危险。尚未显示在一个雌激素补充方案中加用一种孕激素会干扰雌激素对已批准的适应症的疗效。

观察性研究和妇女健康倡议(WHI)研究表明：在使用结合雌激素联合醋酸甲羟孕酮(MPA)进行 HRT 治疗的绝经后妇女中，结肠癌发病率降低。单独使用结合雌激素的妇女健康倡议(WHI)研究中，未观察到类似的风险降低。尚不知道其他的 HRT 产品是否有类似的发现。

临床前安全性资料

戊酸雌二醇

戊酸雌二醇的毒性特点已经众所周知。除了在此产品说明书的其它部分中所包含的安全性信息之外，没有另外相关的临床前资料可以提供给处方医生。

醋酸环丙孕酮

全身毒性

醋酸环丙孕酮的临床前资料显示，常规的重复剂量毒性研究未发现醋酸环丙孕酮对人体有特别的危险。

遗传毒性与致癌性

在公认的一线遗传毒性实验中，醋酸环丙孕酮显示阴性结果。然而，进一步的实验显示，醋酸环丙孕酮能够与大鼠和猴的肝脏细胞中的 DNA 产生加合物(和 DNA 修复活性的增加)，在新鲜分离的人类肝细胞中也可以检测��。在狗的肝细胞中检测到的 DNA 加合物水平极低。

当在醋酸环丙孕酮推荐的剂量方案下全身暴露时，出现了预期可能发生的 DNA 加合物形成。在体内实验中，醋酸环丙孕酮给药后，会发生局限性的，可能是肿瘤前期的肝脏病变发生率增加，在雌性大鼠的肝脏病变中，细胞酶系发生改变，在携带细菌基因作为突变靶目标的转基因大鼠中发现突变频率增加。

迄今为止临床经验及实施良好的流行病学研究不支持人体肝脏肿瘤发生率增加。醋酸环丙孕酮在啮齿动物中进行的致瘤性的研究也未显示出其具有任何特异的致肿瘤的可能性的迹象。但是，必须牢记，性激素可以促进某些激素依赖性组织和肿瘤的生长。

胚胎毒性与致畸

在对性激素敏感的生殖器官分化期给予高剂量醋酸环丙孕酮导致雄性胎儿的雌性化现象。对曾在宫内接触过醋酸环丙孕酮的男性新生儿的观察，未显示任何女性化的征象。但不管怎样，妊娠期间禁用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装。

总的来说，如果按照所给的剂量和适应症使用，已有的资料不反对戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装在人体使用。

戊酸雌二醇

吸收

戊酸雌二醇吸收迅速而且完全。在吸收及首次通过肝脏的过程中，类固醇酯分解为雌二醇及戊酸。同时，雌二醇进一步代谢，如分解为雌酮、雌三醇和硫酸雌酮。口服戊酸雌二醇后，只有约 3% 的雌二醇得到生物利用。食物不影响雌二醇的生物利用度。

分布

通常服药后 4-9 小时达到雌二醇的最高血清浓度，约为 30pg/ml。服药后 24 小时内，血清雌二醇水平下降至约 15pg/ml。

雌二醇与白蛋白和性激素结合球蛋白(SHBG)结合。血清中雌二醇未结合的部分约为 1-1.5%，与 SHBG 结合的部分为 30-40%。

雌二醇在单次静脉给予后的表观分布容积约为 1L/kg。

代谢

外源性给予戊酸雌二醇的酯分解后，药物的代谢遵循内源性雌二醇的生物转化途径。雌二醇主要在肝脏代谢，但也在肝外，如肠道、肾、骨骼肌及靶器官代谢。这些过程包括雌酮、雌三醇、儿茶酚雌激素及这些化合物的硫酸盐、葡萄糖醛酸化物的形成，这些物质的雌激素活性明显降低，或甚至无雌激素活性。

清除

单次静脉使用后，雌二醇的总血清清除率显示高度的变异性，范围在 10-30 ml/min/kg。一定量的雌二醇代谢产物可以分泌到胆汁中，进入所谓的肝肠循环。最终的雌二醇代谢产物主要以硫酸盐及葡萄糖醛酸化物的形式从尿液中排出。

稳态情况

多次给药后，观察到血清雌二醇水平较单次剂量时约高 2 倍。雌二醇浓度的平均值在 30(最低值)-60(最高值)pg/ml 之间。雌酮作为一个雌激素活性较低的代谢产物，血清浓度约升高 8 倍。硫酸雌酮浓度约升高 150 倍。停用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装后 2-3 天内，雌二醇、雌酮浓度恢复到治疗前的水平。

醋酸环丙孕酮

吸收

口服后，醋酸环丙孕酮在很大的剂量范围内吸收迅速而且完全。口服后醋酸环丙孕酮的绝对生物利用度约为口服剂量的 88%。

分布

单次给予醋酸环丙孕酮 1 mg 后 1-2 小时，醋酸环丙孕酮的最高血清浓度约为 8 ng/ml。随后，醋酸环丙孕酮的血清水平呈双相下降，半衰期各为 0.8 小时及 2.3 天。

醋酸环丙孕酮几乎专一地与血清白蛋白结合。血清中总醋酸环丙孕酮浓度的约 3.5-4% 不与蛋白结合。醋酸环丙孕酮与血浆蛋白的结合主要为非特异性的，因为只有小部分与不耐热的蛋白，如性激素结合球蛋白(SHBG)及皮质醇结合球蛋白(CBG)结合，这表明 SHBG 的变化不影响醋酸环丙孕酮的药代动力学。

生物转化

醋酸环丙孕酮通过各种途径进行代谢，包括羟化与结合。人体血清中的主要代谢产物是 15β-羟基衍生物。

清除

醋酸环丙孕酮的总血清清除率为 3.6 ml/min/kg。剂量的一部分以原形从胆汁中排除，剂量的大部分以代谢产物的形式，按尿液/胆汁为 3:7 的比例排除，半衰期约为 1.9 天。血清中的代谢产物以相似的半衰期 1.7 天清除。

稳态情况

由于血清中醋酸环丙孕酮的半衰期长,可以预期，一个治疗周期期间的醋酸环丙孕酮以 2-2.5 的系数在血清中蓄积。

DELPHARM Lille S.A.S.