赛美维（注射用更昔洛韦）

0.5 g，以更昔洛韦计。

作用机制

更昔洛韦是一种 2’-脱氧鸟嘌呤核苷酸的类似物，在体外和体内均可抑制巨细胞病毒（CMV）复制。更昔洛韦首先被病毒蛋白激酶 pUL97 磷酸化成单磷酸更昔洛韦，再通过细胞激酶进一步磷酸化，生成三磷酸更昔洛韦，然后在细胞内缓慢代谢。磷酸化非常依赖于病毒激酶，因此更昔洛韦在病毒感染的细胞中可优先磷酸化。更昔洛韦通过三磷酸更昔洛韦抑制病毒 DNA 聚合酶（pUL54）来抑制病毒活性。

抗病毒活性

抗人疱疹病毒药物在细胞培养物中的敏感性与临床抗病毒治疗反应之间的定量关系尚未确定，尚无标准化的病毒敏感性试验。敏感性试验结果被描述为抑制细胞培养物中 50% 病毒生长所需的药物浓度（EC₅₀），会因为许多因素，包括分析方法，发生很大变异。因此，更昔洛韦在细胞培养物中抑制 CMV（实验室株或临床分离株）复制的均值浓度（EC₅₀）范围为 0.08-13.6μM 之间（0.02-3.48 μg/mL）。

更昔洛韦在细胞培养物中抑制哺乳动物细胞增殖的浓度（CC₅₀）较高，范围为 118-2840μM （30-725 μg/mL）之间。骨髓源性集落形成细胞的敏感性更高[CC₅₀ = 0.1-2.7μM （0.028-0.7 μg/mL）]。细胞培养物中的抗病毒活性与临床反应的相关性尚不明确。

耐药性

细胞培养：已在细胞培养物中筛选出对更昔洛韦敏感性降低的 CMV 分离株。在更昔洛韦的存在下，CMV 病毒株的生长导致了病毒蛋白激酶 pUL97 和病毒 DNA 聚合酶 pUL54 的氨基酸发生突变选择。

体内：延长治疗或预防用药会使病毒通过 pUL97 和/或 pUL54 的突变选择而产生更昔洛韦耐药。更昔洛韦临床耐药性的数据有限，并且可能存在多种耐药途径。在临床分离株中，7 种公认的 pUL97 置换突变（M460V/I、H520Q、C592 G、A594V、L595 S、C603W）是最常报道的与更昔洛韦耐药相关的置换突变。这些置换突变和文献中不常报道或临床试验中不常见的其它置换突变在表 4 中列出。

在未曾接受过更昔洛韦治疗的 AIDS 和 CMV 视网膜炎个体中已观察到 CMV 耐药性。接受注射用更昔洛韦钠延长治疗 CMV 视网膜炎的患者中也已经观察到耐药性。在一项口服更昔洛韦预防 AIDS 相关 CMV 疾病的对照研究中，364 名患者在接受更昔洛韦治疗至少 90 天之后，进行一项或多项细胞培养。其中，113 名患者至少有一项培养结果呈阳性。对每个受试者的最后分离株的敏感性进行检测，40 个菌株中发现 2 个对更昔洛韦耐药。这些耐药分离株与后来的视网膜炎治疗失败有关。

对临床反应较差或治疗过程持续出现病毒排出的患者，需考虑产生耐药性的可能性。

交叉耐药性

已报道更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸在细胞培养中筛选出的氨基酸置换突变具有交叉耐药性。一般来讲，对更昔洛韦和西多福韦有交叉耐药性的 pUL54 中氨基酸置换突变位于病毒 DNA 聚合酶的核酸外切酶域和区域 V。

而对膦甲酸有交叉耐药性的氨基酸置换突变则不同，仅集中在区域 II（codons 696-742）和 III（codons 805-845）之间。下表汇总了可减弱对更昔洛韦和西多福韦及/或膦甲酸的敏感性的氨基酸置换突变。

输注更昔洛韦的药代动力学在 1.6-5.0 mg/kg 剂量范围内呈线性。 

成人肝移植患者中，5 mg/kg 更昔洛韦单次 1 小时静脉输注后的系统暴露水平（AUC_0-∞）平均值为 50.6µg·h/mL（CV%40）。该患者人群中，血浆峰浓度（C_max）平均值为 12.2µg/mL（CV%24）。 

不适用 

输注用更昔洛韦的分布容积与体重相关，稳态分布容积为 0.54 至 0.87L/kg。更昔洛韦可以渗透入脑脊液，透过胎盘扩散。更昔洛韦浓度在 0.5 和 51µg/mL 时，血浆蛋白结合率为 1-2%。 

更昔洛韦代谢不明显。

本品主要以原型通过肾小球滤过和肾小管分泌排出。在肾功能正常病人，90% 以上静注更昔洛韦在 24 小时内不经代谢即以原型从尿液排出。在肾功能正常的患者中，系统清除率为 2.64±0.38 mL/min/kg（N = 15）至 4.52±2.79 mL/min/kg（N = 6），肾脏清除率为 2.57±0.69 mL/min/kg（N = 15）至 3.48±0.68 mL/min/kg（N = 20），相当于所给更昔洛韦的 90%-101%。无肾脏损害患者的半衰期为 2.73±1.29（N = 6）至 3.98±1.78 小时（N = 8）。 

在针对 3 月龄至 16 岁肝移植（N = 18）和肾移植（N = 25）儿童患者开展的 2 项研究中考察了注射用更昔洛韦的药代动力学，并采用群体药代动力学模型对其进行评价。肌酐清除率为 70.4 mL/min 儿童的平均总清除率为 5.4L/hr（90 mL/min）。稳态分布容积和外周室分布容积平均值分别为 20L 和 15L。 确认 CrCL 为更昔洛韦清除率的统计学显著协变量，且患者身高为更昔洛韦清除率、稳态分布容积和外周室分布容积的统计学显著协变量。在这些患者人群中，年龄、性别和器官移植类型均不是显著协变量。表 6 按年龄组列出估算的药代动力学参数。

在一小组 9 月龄至 12 岁肾功能正常的婴儿和儿童（n = 10，平均年龄 3.1 岁）中，按照获批的成人给药方案（5 mg/kg 静脉输注 1 小时以上）给药，对注射用更昔洛韦的药代动力学进行研究。根据第 1 天 AUC_∞（n = 10）和第 14 天 AUC_0-12（n = 7）平均值测定的暴露量分别为 19.4±7.1 和 24.1±14.6µg.h/mL，相应的 C_max值分别为 7.59±3.21 和 8.31±4.9µg/mL（第 1 天和第 14 天）。本研究采用基于体重的给药方案，观察到儿童患者的年龄越小暴露量越低的趋势。在年龄达 5 岁的儿童患者中，第 1 天 AUC_0-∞（n = 7）和第 14 天 AUC_{0-12 h}（n = 4）的平均值分别为 17.7±5.5 和 17.1±7.5µg.h/mL。

尚未在 65 岁以上的成人中开展更昔洛韦药代动力学研究。然而，由于更昔洛韦主要通过肾脏排泄，以及肾脏清除率随年龄增长而降低，可以预期老年人中更昔洛韦总体清除率降低，消除半衰期延长（见【老年用药】）。 

更昔洛韦的总体清除率与肌酐清除率呈线性关系。有轻度、中度、重度肾脏损害的患者中，观察到平均系统清除率分别为 2.1、1.0 和 0.3 mL/min/kg。肾脏损害的患者显示消除半衰期增加。重度肾脏损害的患者中，消除半衰期增加 10 倍（见【用法用量】）。 

4 小时血液透析期间，更昔洛韦血浆浓度减少大约 50%（见【药物过量】）。 

间歇性血液透析中，更昔洛韦清除率估值为 42-92 mL/min，导致透析期内半衰期为 3.3-4.5 小时。连续性透析中更昔洛韦清除率估值降低（4.0-29.6 mL/min），但给药间期内清除的更昔洛韦更多。对于间歇性血液透析，单次透析清除的更昔洛韦为 50%-63%。

尚未在肝损伤并接受更昔洛韦治疗的患者中开展药代动力学研究，尚未收集到群体 PK 数据。由于更昔洛韦经肾脏排泄，肝损伤预期不会影响更昔洛韦的药代动力学（见【药代动力学】消除）。

更昔洛韦分别在 50-500 μg/mL 和 250-2000 μg/mL 浓度时，体外可增加小鼠淋巴瘤细胞突变和人淋巴细胞 DNA 损伤。在小鼠微核试验中，更昔洛韦在 150 和 500 mg/kg（人体推荐剂量 RHD 暴露量的 2.8-10 倍）剂量下可致染色体断裂，但剂量在 50 mg/kg（约相当于 RHD 暴露量）时无此作用。Ames 试验显示，更昔洛韦在 500-5000 μg/mL 浓度下未见致突变作用。

雌性小鼠给予更昔洛韦 90 mg/kg/日（约为 RHD 暴露量的 1.7 倍），可引起交配行为减少，生育力降低，并增加胚胎死亡率。每日经口或静脉给予更昔洛韦 0.2-10 mg/kg，可引起雄性小鼠生育力下降，并降低小鼠和犬的生精能力。不同动物种属出现毒性反应的最低剂量下的系统暴露量（AUC）是 RHD 暴露量的 0.03-0.1 倍。

每日静脉注射更昔洛韦，妊娠小鼠 108 mg/kg/天，妊娠兔 60 mg/kg/天，雌性小鼠从交配前、妊娠期间至哺乳期间 90 mg/kg，至少 85% 的兔和小鼠存在胚胎吸收。兔中还观察到胎仔生长迟缓，胚胎死亡，致畸和/或母体毒性。

致畸性变化包括腭裂、无眼畸形/小眼畸形、器官发育不全（肾脏和胰腺）、脑积水和短颌。在小鼠围产期毒性研究中，可见母体/胎仔毒性和胚胎死亡，包括雄性后代睾丸和精囊发育不全，以及胃的非腺体区病理改变。在这些研究中，更昔洛韦的 AUC 约为 RHD 暴露量的 2 倍（在妊娠小鼠和兔中）和 1.7 倍（在围产期小鼠中）。

大鼠在哺乳期第 15 天静脉注射更昔洛韦，速度为 0.13 mg/h，更昔洛韦可被动转运至乳汁中。稳态时，更昔洛韦的乳汁/血清比为 1.6±0.33。

当平均暴露量与人体推荐剂量（RHD）5 mg/kg 下一致时，更昔洛韦对小鼠有致癌作用。

当剂量为 1000 mg/kg/日时（RHD 暴露量的 1.4 倍），明显增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃（非腺性粘膜）和雌性小鼠生殖组织（卵巢、子宫、乳腺、阴蒂腺和阴道）及肝脏的肿瘤发生率。当剂量为 20 mg/kg/日时（RHD 暴露量的 0.1 倍），轻度增加雄性小鼠包皮腺和副泪腺、雄性和雌性小鼠前胃和雌性小鼠肝脏的肿瘤发生率。

当小鼠给予更昔洛韦剂量为 1 mg/kg/日（约为 RHD 暴露量的 0.01 倍）时，未见致癌作用。除了肝脏的组织细胞肉瘤，更昔洛韦引起的肿瘤一般为上皮或血管源性。虽然小鼠的包皮腺、阴蒂腺、前胃和副泪腺在人类没有相应的组织部位，但应考虑更昔洛韦对人体有潜在的致癌作用。

化学名称：9-(1，3-二羟基-2-丙氧甲基)-鸟嘌呤

化学结构式：

分子式：C₉H₁₃N₅O₄

分子量：255.23