艾好（硫酸茚地那韦胶囊）

0.2g

本品禁用于对其任何成份在临床上有明显过敏反应的患者。本品不能与特非那定、西沙比利、阿司咪唑、三唑仑、咪唑安定、匹莫齐特或麦角衍生物同时服用。本品抑制 CYP3A4 而引起上述药物血浆浓度增高，可能会导致严重的甚至危及生命的不良反应。

药理作用 硫酸茚地那韦是一种人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂。作用机理：HIV 蛋白酶是在传染性 HIV 中发现的使病毒聚合蛋白前体裂解成单个功能蛋白的一种酶。茚地那韦可与该蛋白酶的活性部位结合并使抑制其活性。这种抑制作用阻断了病毒聚合蛋白裂解，导致不成熟的非传染性病毒颗粒形成。体外抗病毒活性：HIV 对茚地那韦的体外敏感性与人体内茚地那韦对 HIV 复制的抑制率的相关性尚未确立。HIV 变异体(包括适应于实验室的变异体、初期临床分离株和对核苷类似物及非核苷类 HIV 逆转录酶抑制剂耐药的临床分离株)经常感染不同类型的细胞，采用淋巴细胞、单核细胞起源的细胞株和外周血淋巴细胞测定了茚地那韦对上述病毒株的体外活性，结果其 IC95 范围为 25～100nM。在与核苷类似物齐多夫定、去羟肌苷及一种非核苷类抑制剂合并用药的体外研究中，茚地那韦显示出协同作用。耐药性：在一些使用茚地那韦的患者身上已经发现了对该药敏感性下降的 HIV 分离株。病毒的耐药性与突变增加有关，这些突变导致病毒蛋白酶上替换氨基酸的表达。已证实 11 个氨基酸残基位点的替换与耐药性有关。耐药性由这些位点多种氨基酸替换的共同表达所介导，更高程度的耐药通常与更大量的替换有关。交叉耐药性：茚地那韦与蛋白酶抑制剂 ritonavir 之间有完全交叉耐药性。茚地那韦与其它 HIV 蛋白酶抑制剂之间也观察到不同程度的交叉耐药性。

毒理研究  遗传毒性：Ames 试验、体外 DNA 片断碱性洗脱试验、体内外染色体畸变试验、体外哺乳动物细胞诱变试验均未见本品有致突变作用或遗传毒性。生殖毒性：在全身暴露量相当于或略高于临床剂量下的人体暴露量时，未见雌性大鼠的交配、生育力、胎仔存活率及雄性大鼠的交配行为产生与给药相关的影响。另外，未给药的雌性动物与给药后的雄性动物交配，也未见生育力受影响。分别对家兔、犬和大鼠进行了致畸敏感期毒性研究，剂量分别达 240、80 和 640 mg/kg/日。这些试验的最高剂量所产生的全身暴露量相当于或略高于人体暴露量。结果未见家兔和犬产生与给药相关的外观、内脏或骨骼改变。未见大鼠产生与给药相关的外观和内脏改变，但大鼠可见与给药相关的肋骨增加(相当于或低于人体暴露量时)和颈肋增加(相当于或略高于人体暴露量时)。在以上三种动物中未见胚胎/胎仔存活率或胎仔重量受影响。家兔母体给予本品 240 mg/kg/日后 1 小时，在胎仔血浆中检测不到该药，给药 2 小时后胎仔血浆药物水平约为母体的 3%。犬母体给予本品 80 mg/kg/日后 1 小时和 2 小时，胎仔血浆药物水平约为母体的 50%。大鼠母体给予本品 40 和 640 mg/kg/日后 1 小时和 2 小时，胎仔血浆药物水平分别约为母体的 10～15% 和 10～20%。妊娠最后 3 个月的猕猴及新生猕猴分别给予本品，剂量均达 160 mg/kg，每日两次。新生猴给药时，茚地那韦可引起新生动物短暂的生理性高胆红素血症加剧，其血清胆红素值约为对照组动物的 4 倍。但在猕猴妊娠最后 3 个月给药，其新生猴未见类似的反应。对于猕猴，母体给药 40、80、160 mg/kg，每日两次后 1 小时，胎仔血浆药物水平约为母体的 1～2%。哺乳期大鼠试验提示茚地那韦可分泌至乳汁中。茚地那韦是否可分泌至人乳汁中尚不清楚。致癌性：用小鼠和大鼠进行了致癌性研究。未见本品引起小鼠肿瘤发生率增加；大鼠的最高给药剂量为 640 mg/kg/日(大鼠的日全身暴露量约为临床剂量下人体暴露量的 1.3 倍)时，仅见雄鼠甲状腺腺瘤的发生率明显地增加。

吸收  空腹状态时，茚地那韦被快速吸收，在 0.8 小时血药浓度达峰值(n = 11)。超过用药剂量 200～1000 mg 范围应用茚地那韦，健康人和 HIV-1 患者体内的血浆浓度增长均高于相应比例剂量的增加量。每 8 小时服药 800 mg，稳态 AUC(血浆浓度-时间曲线下面积)是 27.813nM·hr(n = 16)，C_max(血浆峰浓度)是 11.144nM(n = 16)，谷浓度是 211nM(n = 16)。在稳定状态，用药间歇期的茚地那韦平均血浆浓度超过 HIV-1 的 IC₉₅。由于半衰期短(1.8 小时，n = 10)，在多次每 8 小时用药 800 mg 后，血浆浓度只有轻度升高(12%)。在每 6 小时给药 600 mg，连续给药 70 周后，血浆的药代动力学没有变化。单次给药 800 mg 的生物利用度大约是 65%。HIV 感染的儿童患者，每 8 小时服用茚地那韦胶囊 500 mg/m²，AUC_0-8hr是 27.412nM·hr(n = 34)，C_max是 12.182nM(n = 34)，谷浓度是 122nM(n = 29)，AUC 和 C_max值与 HIV 感染的成人患者服用推荐剂量每 8 小时 800 mg 后测得的值大致相似，但谷浓度较成人低。

食物对口服药吸收的影响  当茚地那韦与高热量、高脂、高蛋白饮食同时服用时，将导致药物吸收速度缓慢，吸收量减少，AUC 降低约 80%，C_max降低约 85%(n = 10)。与清淡饮食同服时(如果酱面包、苹果汁、混有脱脂奶和糖的咖啡或玉米片、脱脂奶和糖)导致 AUC 和 C_max降低 2～8%，与清淡饮食同服 6～8 小时后，茚地那韦血浆浓度相当于相应空腹状态的数值。口服硫酸茚地那韦(取自打开的胶囊)与苹果酱混合物后，药代动力学与空腹状态下口服茚地那韦胶囊的大致相当。感染 HIV 的儿童患者，服用混在苹果酱中的茚地那韦后，药代动力学参数如下：AUC_0-8hr是 26.980nM·hr(n = 10)，C_max是 13.711nM(n = 10)，谷浓度是 146nM(n = 9)。

分布  茚地那韦 60% 与人血浆蛋白结合。动物研究中，茚地那韦可穿透大鼠和狗的胎盘屏障，可随大鼠乳汁分泌。

代谢  在口服 400～1000 mg 茚地那韦的健康人中进行药物代谢评价。口服 400 mg 经¹⁴C 放射标记的茚地那韦后，在粪便和尿中分别发现 83%(n = 4)和 19%(n = 6)的总放射性。经证实有 7 种主要代谢产物。其代谢途径为：吡啶氮的葡萄糖苷氧化，经过或未经过 3'-羟基化的 1，2-二氢化茚环的吡啶氮的氧化，1,2-二氢化茚的 3'-羟基化，苯甲基部分的对羟基化以及经过或未经过 3'-羟基化的 N-脱吡啶甲基化。人肝微粒体体外研究表明细胞色素 CYP3A4 是在茚地那韦氧化代谢过程中起主要作用的 P450 同功酶。分析服药后人的血浆和尿液样本，结果表明茚地那韦代谢产物几乎无蛋白酶抑制作用。

排泄  健康人和 HIV-1 感染者，在口服用药 200～1000 mg 范围内，尿中茚地那韦浓度增长略快于相应比例剂量的增加量。在临床用药剂量范围内，茚地那韦肾脏清除率(116 mL/min，n = 40)是浓度依赖性的，低于 20% 药物经肾脏原型排泄。空腹单次给药 700 mg 和 1000 mg，平均经肾原型排泄的药物为 10.4%(n = 10)和 12%(n = 10)。茚地那韦半衰期为 1.8 小时，很快从体内清除(n = 1O)。

不同患者  性别差异  茚地那韦的药代动力学无明显的性别差异。种族差异  茚地那韦的药代动力学不受种族差异影响。老年患者老年患者的安全性和有效性数据尚未建立。儿童患者  口服推荐剂量的 HIV 成人患者与儿童患者的药代动力学数据 AUC 和 Cmax 值大体相似，儿童患者的谷浓度较低(参见药物吸收)。肝功能不全  有轻中度肝功能不全和肝硬化证据者，茚地那韦的代谢水平降低。单次服药 400 mg 后，AUC 平均提高约 60%，半衰期平均延长至约 2.8 小时。尚未对严重肝功能不全患者作此类研究。肾功能不全  尚无肾功能不全患者药代动力学研究资料。

中国人：采用 LC/MS/MS 法测定 20 名中国成年健康男性志愿者单次服用本品 800 mg(200 mg × 4 粒)后的药代参数为：C_max14.4±3.1 μg/ml、T_max0.58±0.12 h、t_1/21.21±0.26 h、AUC_0-123.80±6.71 μg·h/ml、AUC_0-∞23.99±6.76 μg·h/ml。

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