卡迈（克拉霉素干混悬剂）

克拉霉素属于半合成的大环内酯类抗生素。克拉霉素可与细菌核糖体 50 S 亚基结合，从而抑制其蛋白合成而产生抗菌作用。在体外，其对标准菌株和临床分离菌株均具有较好的抗菌活性，对多种需氧和厌氧的革兰氏阳性或革兰氏阴性菌均具有较好的抗菌作用。通常，克拉霉素的最低抑菌浓度（MIC）为红霉素最低抑菌浓度的对数稀释浓度。

体外药效学研究结果表明，克拉霉素能抑制嗜肺军团菌和肺炎支原体，杀灭幽门螺杆菌，其中性条件下的活性强于酸性条件下。体内外数据表明，它对分枝杆菌的临床作用显著。体内数据显示，肠杆菌属、假单胞菌属和其他非乳糖代谢的革兰氏阴性菌对克拉霉素不敏感。

体外药效学研究和临床观察资料均证实克拉霉素对下列细菌有抗菌活性，对其引起的感染有效：

需氧革兰氏阳性菌：金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，化脓链球菌和单核细胞增多性李斯特菌。

需氧革兰氏阴性菌：流感嗜血杆菌，副流感嗜血杆菌，卡他摩拉克氏菌，淋球菌，嗜肺性军团菌。

其它：肺炎支原体，肺炎衣原体。

麻风分枝杆菌，堪萨斯分枝杆菌，海龟分枝杆菌，偶发分枝杆菌，鸟型分枝杆菌和胞内分枝杆菌。

注意：大多数耐新青霉素Ⅰ和Ⅱ的菌株对克拉霉素均有耐药性。

螺杆菌：幽门螺杆菌。104 名病人于治疗前分离、培养幽门螺杆菌后，经 MIC 水平的克拉霉素治疗，其中，4 名有耐药菌株，2 名有中度易感菌株，98 名有易感菌株。

体外药效学研究证实克拉霉素对下列细菌有抗菌活性，但由于缺乏足够的临床试验，其用于临床感染治疗的安全性和有效性有待确定：

需氧革兰氏阳性菌：无乳链球菌，链球菌（C、F、G 族），草绿色链球菌。

需氧革兰氏阴性菌：百日咳博代氏菌，多重巴斯德菌。

厌氧革兰氏阳性菌：梭菌属，尼日尔胨球菌，痤疮丙酸杆菌。

厌氧革兰氏阴性菌：黑色素原拟杆菌。

螺旋菌：伯氏疏螺旋体，苍白球密螺旋体。

弯曲杆菌：空肠弯曲杆菌。

克拉霉素在人类和其它灵长类动物体内主要代谢为具有生物活性的 14-OH 克拉霉素，代谢物对多数微生物的活性与克拉霉素一样或仅为其 1/2 或 1/4，但对副流感嗜血杆菌的活性却是克拉霉素的两倍。在体外或体内，对流感嗜血杆菌的不同菌株，克拉霉素和 14-OH 克拉霉素有叠加或协同作用。

本品药代动力学数据最初是从克拉霉素片获得。成人口服克拉霉素片后的药物动力学研究结果表明，克拉霉素口服吸收快，绝对生物利用度为 50%。多剂量无蓄积，且代谢方式不变。进食能增加生物利用度约 25%，但这种增加对在推荐剂量范围内无临床意义。食物对克拉霉素的药动学无影响。

体外研究表明，浓度为 0.45～4.5mcg/ml 时，克拉霉素的人血浆蛋白平均结合率为 70%；浓度为 45mcg/ml 时，结合率下降为 41%，提示结合位点饱和，但该浓度远远高于药物治疗浓度。

克拉霉素 250 mg，日服二次，2-3 天可达稳态峰值血药浓度，克拉霉素和 14-OH 克拉霉素的稳态峰值浓度 Cmax 分别为 1 和 0.6mcg/ml，半衰期分别为 3-4 和 5-6 小时。

500 mg，日服二次，克拉霉素及其 14-OH 代谢物在第 5 剂时可达稳态峰值血药浓度。第 5 和第 7 剂后，克拉霉素的稳态峰值浓度 Cmax 分别为 2.7 和 2.9mcg/ml， 14-OH 克拉霉素的稳态峰值浓度 Cmax 分别为 0.88 和 0.83mcg/ml。半衰期分别为 4.5-4.8 和 6.9-8.7 小时。

稳态时，14-OH 克拉霉素浓度不随克拉霉素剂量成比例增加。克拉霉素及其 14-OH 代谢物的半衰期在高剂量时明显延长。高剂量时，克拉霉素的非线性药物动力学行为及其 14-OH 和 N-脱甲基产物的减少预示着克拉霉素的非线性代谢在高浓度时变得更显著。

成人口服单剂量克拉霉素 250 或 1200 mg 时，肾排泄分别为 37.9% 和 46.0%，粪便排泄分别为 40.2% 和 29.1%(包括一个 14.1% 的受试者的数据)。

克拉霉素及其 14-OH 代谢物极易在组织和体液中分布。少数病例的数据提示，口服克拉霉素后，脑脊液中的药物浓度不能达到有效血浓，即由于血脑屏障，脑脊液中的药物浓度仅为血清中的 1～2%。通常，组织中药物浓度较血清中高数倍。口服 250 mg 克拉霉素，扁桃体和血清中浓度分别为 1.6 和 0.8mcg/ml，肺和血清中浓度分别为 8.8 和 1.7 mcg/ml。

在对比健康受试组与肝功能不全组的研究中，250 mg 克拉霉素，日服二次，服用两天，第三天服用一次，结果表明，两组间克拉霉素的稳态血药浓度和系统清除率无显著差异。然而，肝功能不全组 14-OH 克拉霉素的稳态浓度明显较低。14-OH 克拉霉素代谢消除的减少部分被原形药物肾清除率增加所抵消。这表明，对于肝功能不全但肾功能正常者不必改变给药剂量。

研究中，对比了肾功能正常和不全者服用多剂量 500 mg 克拉霉素的药动学曲线，发现克拉霉素及其 14-OH 代谢物的血药浓度、半衰期、Cmax、Cmin 和 AUC 均高于肾功能不全组，清除速率常数 Kelim 和肾排泄较低，这一变化与肾功能程度有关，肾功能越弱，差异越明显(见用法用量)。

研究中，对比了健康老年男性和女性受试组与健康青壮年男性受试组服用多剂量 500 mg 克拉霉素的安全性和药动学曲线，结果表明，老年受试组较青壮年受试组的克拉霉素及其 14-OH 代谢物的血药浓度高，清除速率慢。但当肾清除与肌酐清除率相关时，两组间无差异。由此可见，克拉霉素的体内行为与肾功能有关，与年龄无关。

500 mg 克拉霉素，日服二次，成年 HIV 患者与健康受试者的稳态血浓相似。但鸟型分枝杆菌感染需高剂量治疗，克拉霉素浓度比采用常用剂量时高得多。成年 HIV 感染受试者日服 1000-2000 mg（每天二次），克拉霉素稳态浓度 Cmax 分别为 2-4mcg/ml 和 5-10 mcg/ml。高剂量时消除半衰期延长。高血药浓度和消除半衰期延长与已知的克拉霉素的非线性药物动力学特性相一致。

研究了 500ｍｇ克拉霉素日服三次，和 40 mg 奥美拉唑日服四次的药物动力学。单服 500 mg 克拉霉素，其平均稳态 Cmax 和 Cmin 分别为 3.8 和 1.8mcg/ml，AUCO-8 为 22.9 mcg/hr/ml,Tmax 和半衰期分别为 2.1 和 5.3 小时。

同时，研究了 500 mg 克拉霉素日服三次，与 40 mg 奥美拉唑日服四次联用的药物动力学。奥美拉唑的半衰期延长和 AUC0-24 变大，与单服奥美拉唑相比，AUC0-24 和 T1/2 分别增加 89% 和 34%；与克拉霉素和安慰剂联用组相比，克拉霉素的稳态 Cmax、Cmin 和 AUC0-8 分别增加 10%、27% 和 15%。稳态时，给药 6hr 后，克拉霉素联用奥美拉唑组的克拉霉素的胃黏液浓度较克拉霉素组高 25 倍，克拉霉素的胃组织浓度较克拉霉素和安慰剂联用组高 2 倍。

儿科用的进口克拉霉素干混悬剂的生物利用度和药代动力学在成人和儿科病者中作了调查研究。

对成年人的一个单剂研究发现干混悬剂的总生物利用度等于或大于片剂（均为 250ｍｇ剂量）。克拉霉素干混悬剂在餐后服用吸收稍有延迟，但总体生物利用度并未受影响。比较两种配方中，克拉霉素的 Cmax、AUC 和 T1/2，儿科配方（非空腹）分别为 0.95mcg/ml，6.5 mcg/hr/ml 和 3.7hr，而片剂（空腹）分别为 1.1mcg/ml，6.3mcg/hr/ml 和 3.3hr。

在另一组研究中，给成人每 12 小时口服克拉霉素干混悬剂 250 mg，发现在第五剂时接近稳态血峰浓度，服第五剂药后，克拉霉素的药代动力学指数为：Cmax 1.98mcg/ml，AUC 11.5mcg/hr/ml，Tmax 2.8hr，T1/2 3.2hr。而 14-OH 克拉霉素的上述指数分别为 0.67、5.3、2.9 和 4.9。

在一批需要服用抗生素的儿科病人的研究中证明克拉霉素干混悬剂的药代动力学情况和上述结果一致，其结果显示：儿童一样迅速和广泛吸收，除吸收开始时间稍有延迟外，药物对生物利用度和药代动力学没有明显的影响。服药第五天第九剂时药物便达稳态血峰浓度，其指数如下：Cmax 4.6mcg/ml，AUC 15.7mcg/ hr/ml，Tmax 2.8hr，T1/2 2.2hr；相应的 14-OH 代谢物的值为：1.64mcg/ml，6.69mcg/hr/ml，2.7hr，和 4.3hr。还有对中耳炎患者中耳液的研究获得资料，当剂量为 7.5 mg/kg b.i.d.，服用第五剂 2.5 小时以后，中耳液的克拉霉素浓度为 2.53mcg/g，而 14-OH 克拉霉素为 1.27mcg/g。两者均为相应的血清浓度的两倍。

分别进行了小鼠、大鼠、狗和猴单剂量和 6 个月口服克拉霉素的毒性研究实验。

在小鼠和大鼠的急性毒性研究中，单剂量为 5 g/Kg 时，大鼠死亡一只。故半数致死量高于 5 g/Kg，此为最高可行给药剂量。

灵长类动物在剂量为 100 mg/kg/天，给药 14 天和剂量为 35 mg/kg/天，给药一个月时无毒副作用。同样，大鼠在剂量为 75 mg/kg/天，给药一个月；35 mg/kg/天，给药三个月或 8 mg/kg/天，给药六个月时无毒副作用。狗对克拉霉素较敏感，无毒副作用的耐受剂量为 50 mg/kg/天，给药 14 天；10 mg/kg/天，给药一至三个月或 4 mg/kg/天，给药六个月。

在中毒剂量时，主要的临床表征为呕吐、虚弱、食欲不振、体重减轻、流涎、虚脱和好动。400 mg/Kg/天剂量组，10 只猴中有 2 只在第八天死亡；存活至 28 天的猴的粪便为黄色脱色状。

所有物种中，毒性的主要靶向器官为肝脏。肝毒性表现为碱性磷酸酶、丙氨酸和天冬氨酸氨基酸转移酶、γ-谷丙转氨酶和/或乳酸脱氢酶的血清浓度升高。停药后，这些参数通常能恢复或趋于正常。

研究表明，克拉霉素对其它组织如胃、胸腺及其它淋巴器官和肾的影响不大。治疗剂量时，只有狗出现结膜充血和流泪。大剂量 400 mg/Kg/天时，一些狗和猴出现角膜浑浊和/或水肿。

对生育能力和生殖的影响实验研究表明，日服 150～160 mg/Kg/天剂量对雄性和雌性大鼠的性欲、生育力、分娩和子代的数量和发育无副作用。Wistar(口服)和 Sprague-Dawley 大鼠(口服和静注)以及新西兰白兔和猕猴的致畸性实验均未能发现克拉霉素有任何致畸作用。仅在一项附加的 Sprague-Dawley 大鼠实验中出现过少见且无统计学意义的心血管异常(6%)，这主要是由于群体内基因自然表达的改变。对小鼠的两项研究也表明，70 倍于人日常临床剂量(500 mg，日服二次)时，出现上腭分裂现象(3～30%)，但 35 倍于人最大日服临床剂量时，无此现象，这一结果提示，其为继发于母体毒性的胚胎毒性而非致畸性。

怀孕 20 天后，给予猴 10 倍于人日常临床较高剂量(500 mg，日服二次) 的克拉霉素，会导致流产。这主要是由极高剂量的药物毒性所致。在一项附加的实验中，给予猴 2.5～5 倍于最大日常剂量的克拉霉素，没有危及胚胎。

小鼠显性致死实验(1000 mg/Kg/天剂量，约 70 倍于人最大日服临床剂量)中，致突变结果为阴性，而且，大鼠Ⅰ段生殖毒性实验中，500 mg/Kg/天剂量(约 35 倍于人最大日服临床剂量)给药 80 天，未发现雄性大鼠因长期服用高剂量克拉霉素出现性功能损伤。