依普利酮片（力美通）

Eplerenone Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2023年8月1日|修改日期：2024年4月17日

成份

本品活性成份为依普利酮。

化学名称：(7α,11α,17α)-9,11-环氧-17-羟基-3-氧代孕甾-4-烯-7,21-二羧酸γ-内酯-7-甲酯

化学结构式：

分子式：C₂₄H₃₀O₆

分子量：414,49

辅料：无水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、滑石粉、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂。

规格

25 mg；50 mg

适应症

用于治疗高血压，可单...登录

用法用量

口服。依普利酮可与食...登录

儿童用药

尚未确立本品用于儿童的安全有效性。

一项为期 10 周的国外研究中，304 名年龄在 4 至 17 岁的高血压儿童患者，使用依普利酮每日剂量最大为 100 mg，其暴露量与成人相似，依普利酮未能有效降低血压。此研究和另一项为期一年纳入 149 名儿童（5-17 岁）患者的安全性研究中不良反应发生率与成人类似。尚未在 4 岁以下的高血压儿童患者中进行临床研究，在年龄稍大的儿童患者中并未证明依普利酮可有效降低血压。

不良反应

·高钾血症

在高血压患者中发生率为 1.7%。患有肾功能不全，蛋白尿，糖尿病和同服 ACE、ARB、NSAIDs 和 CYP3A 中效抑制剂的患者发生高钾血症的风险较高。

·其他不良反应

	≥ 1%	0.5-1%	<0.5%
血液和淋巴系统疾病			贫血、紫癜
代谢和营养疾病	高尿酸血症	高甘油三酯血症	高血糖、口渴、痛风、高钙血症、脱水、糖尿病恶化、低钠血症、食欲亢进
精神疾病			失眠、抑郁、易怒、焦虑
神经系统疾病	头疼、头晕		感觉异常、体位性低血压、嗜睡、感觉减退、头晕、偏头痛、晕厥、健忘症
心脏疾病		心悸	心动过速、期前收缩、心律失常、心绞痛
血管疾病			低血压、脑血管疾病
呼吸、胸和纵膈疾病		咳嗽、感冒症状、上呼吸道感染	呼吸困难、咽喉炎、鼻炎、鼻窦炎、鼻衄、哮喘/喘息
胃肠道疾病	恶心、消化不良	腹泻、腹痛、便秘	呕吐、口干、胃食管反流、胀气、味觉异常
肝胆系统疾病			脂肪肝、肝功能异常
皮肤和皮下组织疾病		皮疹、多汗	瘙痒、皮肤病、荨麻疹、皮肤干燥、血管神经性水肿
肌肉骨骼和结缔组织疾病	肌肉痉挛		关节痛、肌肉痛、四肢痛、背痛、肌肉无力、痉挛
肾脏和泌尿系统疾病		尿频	多尿、蛋白尿、夜间多尿、血尿、尿路感染
一般/全身性疾病和给药部位	疲劳	外周水肿、乏力、胸痛	潮红、潮热、疼痛、倦怠感
临床检查		ALT 升高、γ-GTP 升高、Ck 升高、BUN 升高、AST 升高	ECG 异常、血肌酐升高、单核细胞增多、胆固醇升高、尿比重降低、AI-P 增加、嗜酸性粒细胞增多、凝血酶原减少、尿比重增加、淋巴细胞增加、嗜碱性粒细胞增加、LDH 增加、白细胞增加、尿糖、胆红素增加、血红蛋白增加
眼部疾病			眼痛、视力异常、眼睛干燥、视力模糊
耳朵和迷路疾病			耳鸣
生殖系统和乳房疾病		勃起功能障碍	男性乳房发育、性欲减退、月经失调

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禁忌

开始治疗前血清钾浓度>5.5mEq/L

·与 CYP3A4 强效抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、奈法唑酮、金霉素、克拉霉素、利托那韦和奈非那韦）。

·伴有微量白蛋白尿的 2 型糖尿病患者

·血清肌酐>2.0 mg/dL 的男性或者>1.8 mg/dL 的女性

·肌酐清除率 < 50 mL/min

·需要使用钾补充剂或保钾利尿药（如阿米洛利、螺内酯或氨苯蝶啶）。

注意事项

高血钾：惠有肾功能不...登录

药理作用

依普利酮特异性与盐皮质激素受体结合，阻断醛固酮与受体结合后的升压效应，发挥降压作用。依普利酮可通过抑制醛固酮对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的负反馈效应，促进肾素释放和提高血清醛固酮水平，但未超过其降低血压的作用效果。

【临床药理】

作用机制

依普利酮与盐皮质激素受体结合，从而阻断醛固酮与受体的结合，醛固酮是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的一个组成部分，醛固酮的合成主要发生在肾上腺，它受多种因素调节，包括血管紧张素 II 和非 RAAS 介质，如促肾上腺素皮质激素和钾元素。醛固酮与上皮（如肾）组织和非上皮组织（如心脏、血管和大脑）上的盐皮质激素受体结合，并通过诱导钠的重吸收以及可能的其他机制来升高血压。

依普利酮对血浆肾素和血清醛固酮表现出持续性的增加作用，与醛固酮对肾素的负反馈调节抑制作用一致。所引起的血浆肾素活性和醛固酮循环水平的升高未超过依普利酮的作用效果。依普利酮为选择性醛固酮受体结抗剂，在体内选择性与重组人盐皮质激素受体结合。

药代动力学

依普利酮主要通过细胞色素 P450（CYP）3A4 代谢，消除半衰期为 3 至 6 小时，在 2 天内达到稳态，其吸收不受食物的影响。CYP3A4 抑制剂（如酮康唑，沙奎那韦）可增加依普利酮在血液中的浓度。

吸收和分布

口服依普利酮后约 1.5-2 小时血浆浓度可达到峰值。吸收不受食物的影响。口服一片 100 mg 依普利酮片后的绝对生物利用率为 69%，剂量为 25 至 100 mg 时血药浓度峰值（Cmax）和曲线下面积（AUC）与剂量成比例的，当剂量超过 100 mg 时此比例减小，重复给药可在 2 天内达到稳态。

依普利酮与血浆蛋白结合率约为 50%，主要与α-1-酸性糖蛋白结合。稳态下的表观分布容积在 42-90L，依普利酮不优先与红细胞结合。

代谢和排泄

依普利酮主要通过 CYP3A4 代谢。人血浆中未确定有依普利酮的活性代谢物。

依普利酮单次给药后不超过 5% 的药物会以原药形式通过尿液和粪便排出。跟踪单次给药的放射性标记药物，约 32% 经粪便排泄，约 67% 经尿液排泄。依普利酮的消除半衰期约为 3 至 6 小时，血浆表观清除率约为 10L/hr。

年龄、性别和种族

依普利酮药代动力学（剂量 100 mg 每日一次）已在老年人（ ≥ 65 岁），男性和女性，黑人患者中进行研究。稳态下，老年受试者与年轻受试者（18 至 45 岁）相比 Cmax（22%）和 AUC（45%）有所增加。依普利酮的药代动力学在男性和女性间无显著差异。对于黑人患者，稳态时 Cmax 降低 19%，AUC 降低 26%。

肾功能损伤

依普利酮的药代动力学已在不同程度肾损伤的患者和正在进行血液透析的患者中进行评估。与对照组受试者相比，严重肾损伤患者稳态 AUC 和 Cmax 分别增加了 38% 和 24%，正在进行血液透析的患者分别下降了 26% 和 3%，依普利酮的血浆清除率和肌酐清除率不相关。依普利酮不能通过血液透析清除。

肝功能损伤

依普利酮 400 mg 的药代动力学已在中度（Child-Pugh B）肝损伤受试者与健康受试者中进行了比较，依普利酮稳态 Cmax 和 AUC 分别增加了 36% 和 42%。

心力衰竭

依普利酮 50 mg 的药代动力学已在 8 名心力衰竭患者（NYHA 等级 II-IV）和 8 名相匹配的（性别、年龄、体重）的健康受试者中进行评估。和对照组相比，心力衰竭稳定患者稳态 AUC 和 Cmax 分别增加了 38% 和 30%。

药物相互作用

依普利酮主要通过 CYP3A4 代谢。CYP3A4 抑制剂可导致暴露量增加。

药物-药物相互作用研究使用依普利酮 100 mg 进行研究。

依普利酮 100 mg 每日 1 次与酮康唑（CYP3A4 强效抑制剂）200 mg 每日 2 次同服，依普利酮的 Cmax 增加了 1.7 倍，AUC 增加了 5.4 倍。

依普利酮与 CYP3A4 中度抑制剂（如红霉素 500 mg 每日 2 次，维拉帕米 240 mg 每日 1 次，沙奎那韦 1200 mg 每日 3 次，氟康唑 200 mg 每日一次）联用时，依普利酮 Cmax 增加 40% 至 60%，AUC 增加 100% 至 190%。

西柚汁导致依普利酮暴露量轻度增加（大约 25%）。

依普利酮不是 CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19，CYP2C9 或 CYP2D6 的抑制剂。依普利酮不抑制胺碘酮、氨氯地平，阿司咪唑、氯唑沙宗、西沙比利、地塞米松、右旋美沙酮、双氯芬酸、17α-乙炔雌二醇、氟西汀、氯沙坦、洛伐他丁、甲基苯巴比妥、利他林、甲基泼尼松龙、美托洛尔、咪达唑仑、硝苯地平、非那西汀、苯妥英、辛伐他汀、甲苯磺丁脲、三唑仑、维拉帕米和华法林在体外的代谢。在临床相关剂量下，依普利酮不是 P-糖蛋白的底物也非抑制剂。

当依普利酮与西沙比利、环孢霉素、地高辛、格列本脲、咪达唑仑、口服避孕药、（炔诺酮或乙炔雄二醇），辛伐他汀或华法林联用时，未观察到临床上显著的药物-药物相互作用。圣约翰草（CYP3A4 诱导剂）导致依普利酮的 AUC 减少（大约 30%）。

当依普利酮与含铝、镁的含抗酸剂类药同服时并未观察到依普利酮的药动学发生显著变化。

临床试验

本品开展的临床研究是一项多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照研究，评价依普利酮片治疗轻、中度原发性高血压的有效性和安全性研究，共随机化 283 名轻中度原发性高血压患者，依普利酮组和氯沙坦钾组分别为 145 名和 138 名。

有效性：连续用药 8 周后，依普利酮和氯沙坦钾均能有效降压。依普利酮治疗组 DBP 较基线变化的均值为-5.86±6.547 mmHg，氯沙坦钾治疗组为-7.41±6.989 mmHg，两组组间差异无统计学意义（P = 0.0647），且依普利酮降压效应与氯沙坦钾相当（95%Cl：-0.4841-2.6318），定义有效率为 BP/DBP<140 mmHg/90 mmHg，或较基线 SBP 下降大于 20 mmHg 和/或 DBP 下降大于 10 mmHg 的受试者比率，受试者服用依普利酮治疗 4 周后降压有效率为 75.2%，治疗 8 周后的有效率为 76.6%。

安全性：依普利酮和氯沙坦钾治疗期间不良事件发生率分别为 52.4% 和 55.8%，SAE 发生韦分别为 1.4% 和 3.6%，总体上依普利酮的安全性有优于氯沙坦钾的趋势。并且依普利酮不良事件的严重程度均为轻、中度，表明依普利酮具有较好的用药安全性。

毒理研究

遗传毒性

依普利酮的 Ames 试验（Salmonella spp.and E.Coli）、小鼠淋巴瘤、中国仓鼠卵巢细胞染色体突变试验、大鼠微核试验、体内/外大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验结果均为阴性。

生殖毒性

雄性大鼠连续 10 周给予依普利酮 1000 mg/kg/天（以 AUC 计，暴露量相当于临床治疗剂量 100 mg/天时暴露量的 17 倍），可见精囊和附睾重量下降，生育力略有下降。犬给予依普利酮 15 mg/kg/天（以 AUC 计，暴露量相当于临床治疗剂量 100 mg/天时暴露量的 5 倍）或更高剂量时，可见剂量相关性前列腺萎缩；100 mg/kg/天剂量连续给药 1 年，前列腺萎缩可恢复；性欲、性功能和精液质量未见下降。未见依普利酮对动物睾丸重量和组织病理学检查的影响。

妊娠大鼠和妊娠兔器官发生期分别给予依普利酮 1000 mg/kg/天、300 mg/kg/天（以 AUC 计，暴露量分别相当于临床治疗剂量 100 mg/天时暴露量的 32 倍和 31 倍），可见大鼠胎仔和妊娠兔母体动物体重降低，兔早期胚胎吸收和植入后丢失，未见致畸性。

大鼠从妊娠第 6 天至哺乳期第 20 天给予依普利酮进行围产期发育毒性试验，1000 mg/kg/天组新生鼠出生时体重可见降低。

致癌性

P53 缺陷杂合小鼠 6 个月致癌性试验的剂量达 1000 mg/kg/天（以 AUC 计，暴露量相当于临床治疗剂量 100 mg/天时暴露量的 9 倍），未见给药相关的肿瘤发生，大鼠 2 年致癌性试验中，雄性大服给予依普利酮 75 mg/kg/天，以及雄性和雌性大鼠给予依普利酮 250 mg/kg/天（以 AUC 计，暴露量相当于临床治疗剂量 100 mg/天时暴露量的 2 到 12 倍）时，可见良性甲状腺瘤增加。认为与依普利酮增强大鼠肝脏对甲状腺素的结合和清除，导致 TSH 水平代偿性增加有关，属于啮齿类动物特有机制而产生的甲状腺瘤，在人体中并不会产生类似现象。

上市许可持有人

南京卡文迪许生物工程技术有限公司

生产企业

江苏云阳集团药业有限公司